项目名称：环境和遗传因素导致男性不育与出生缺陷的分子机制首席科学家：孙斐中国科学技术大学起止年限：2009.1至2013.8依托部门：中国科学院一、研究内容拟解决的关键科学问题精子异常是男性不育和父源性出生缺陷发生的主要原因。阐明环境EDCs、遗传因子改变致精子异常的分子机制和机体对EDCs易感性差异的分子基础，揭示男性不育和出生缺陷的复杂病因及其发病机制是本项研究的关键科学问题。其中包括：1.代表性EDCs通过何种分子机制影响下丘脑-垂体-睾丸轴以及精子发生、成熟过程的不同环节，从而引起精子异常的各类表型？2.遗传因子如染色体重组交换和联会改变引起精子发生停滞或染色体异常的分子机制和调控机理是什么？3.环境-基因交互作用导致男性不育的作用模式和机制是什么？4.精子异常导致常见出生缺陷如染色体病和先天性心脏病发生的机制是什么？主要研究内容1．环境因素导致精子异常的分子机制1.1代表性EDCs的代谢特征及其与精子异常的关系通过体内和体外研究代表性EDCs的代谢特征，阐明EDCs内暴露与精子异常的关联，寻找接触性生物标志物。从我国目前环境污染的现状出发，并结合项目组多年的研究基础，遵循“有所为、有所不为”的原则，拟选择邻苯二甲酸酯类、烷基酚类/双酚系化合物、农药杀虫剂类、多环芳烃类、多溴联苯醚类、全氟代烃类和重金属类共七类为目标EDCs。首先通过体外代谢特征和内分泌干扰活性分析并结合动物染毒模型，初步筛选出关键的EDCs因子；然后围绕这些关键EDCs，收集男性不育（精子异常）和职业暴露人群和正常男性对照病例，采集流行病学信息和精液、血液、尿液生物样本，分析EDCs内暴露水平和男性生殖内分泌功能，评价EDCs及其代谢与男性不育（精子异常）的相关性。运用动物染毒模型结合基因芯片技术筛选与EDCs有关的代谢酶基因，利用酶反应学、细胞生物学和质谱分析技术，鉴定代表性EDCs的关键代谢酶、代谢特征，初步确定候选代谢产物。利用受体报告基因系统，甄别候选代谢产物的雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、甲状腺激素/抗甲状腺激素活性，初步明确代表性EDCs代谢产物的内分泌干扰活性。运用动物模型研究代表性EDCs候选代谢产物与精子异常的关系，初步确认相关EDCs特征性代谢产物；应用高效液相1色谱等方法，分析病例和对照人群生物样本中EDCs的代谢产物水平及与男性精子异常的相关性，筛选出代表性EDCs的接触性生物标志物。运用代谢组学的研究思路，应用UPLC-Q-TOF等方法针对精子异常不同表型和对照的生...
