项目名称：重要病毒持续性感染形成和维持的分子机制研究首席科学家：袁正宏复旦大学起止年限：2012.1-2016.8依托部门：教育部上海市科委卫生部一、关键科学问题及研究内容本项目以HBV和HIV为主要研究对象，并在部分环节上以疱疹病毒的成熟研究体系为参照，从靶细胞和机体两个水平探索病毒持续性感染形成和维持的机制。靶细胞水平选择的关键环节包括病毒入侵细胞、病毒复制的调控和病毒拮抗细胞凋亡；机体水平选择的关键环节为病毒诱导的免疫耐受和免疫功能损伤。这些环节基本上是所有持续性感染的病毒在形成和维持持续性感染过程中所必须经历的。通过深入研究，在揭示这些病毒形成和维持持续性感染的特性的同时，争取发现它们之间的共性，为HBV和HIV等病毒持续性感染的防治提供特异性和广谱性的干预靶点。主要研究内容:针对上述关键科学问题，拟开展以下研究：（一）HBV和HIV等与靶细胞相互作用形成和维持持续性感染的机制1.HBV和HIV入侵靶细胞的机制：1)利用感染细胞模型与原代肝细胞培养体系，研究HBV吸附肝细胞过程中病毒表面蛋白与细胞表面分子相互作用及介导病毒入侵的机制；2)利用病毒内吞和膜融合的细胞模型，研究影响HBV和HIV表面蛋白介导的病毒内吞和膜融合的因素，探寻参与病毒内吞过程的细胞分子并研究它们与病毒表面蛋白的相互作用；3)利用肠道粘膜活组织模型，探索HIV跨越粘膜屏障及在细胞间传递（感染突触）的机制，研究感染微环境中各种因素（如病毒的存在形式、趋化因子等）对感染过程的影响。2.持续性感染中病毒复制的调控机制：1)研究HBV表面蛋白调控cccDNA形成的分子机理，研究临床常见HBV准种的表面蛋白在调控cccDNA形成中的功能差异及与临床疾病进展的关系；2)研究HIV-1感染靶细胞后，病毒蛋白或基因通过与宿主细胞内元件的相互作用，抑制免疫信号传递的分子机制；3)研究HBV影响细胞自噬的分子机理及对病毒复制的影响；4)比较HBV和疱疹病毒在调控自噬作用机制上的异同，发现共同的关键节点分子。3.持续性感染病毒拮抗细胞凋亡的机制：1)研究和确定HBV和疱疹病毒抑制细胞凋亡的主要通路（如死亡受体通路、线粒体通路、内质网通路或细胞周期检验点等）；2)鉴定抑制细胞凋亡的病毒因子，分析其抑制机制及相互作用的关键宿主蛋白；3)比较不同病毒在持续性感染状态下拮抗细胞凋亡的共性。（二）HBV和HIV等与免疫系统相互作用形成和维持持续性感染的机制4.病毒持续性感染诱导免疫耐受的机制及逆转策略1)研究HBV及其病毒成分抑制天然...
