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289实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4述评罕见病与肾移植赵杰（天津市第一中心医院器官移植中心，天津 300192）DOI：10.3969/j.issn.2095-5332.2023.04.001 通讯作者：赵杰，Email： 罕见病是以疾病发生率、患病率或患病人数为界定标准的疾病种类。在我国，将新生儿发病率 1/万，或患病率 1/万，或患病人数 14 万 定义为罕见病。这些疾病通常由基因突变或染色体异常引起。罕见病的患者数量虽然较少，但由于疾病种类繁多，总体患病人数却不容小觑，且影响甚大，常累及多个系统，造成多器官功能障碍。一些罕见病如 Fabrys 病、Alport 综合征、溶血尿毒综合征等可发展为终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）。肾移植是治疗终末期肾脏疾病的有效方法之一，然而罕见病患者进行肾移植面临着诸多挑战。本文旨在探讨累及肾脏的罕见病与肾移植的关系，分析此类患者进行肾移植的现状和挑战，并提出相应的解决方案。本期专题以罕见病与肾移植为主题，目的是为了提高大众对累及肾脏系统的罕见病的认知，并对此类疾病的发生、发展、预后有一定的了解，尤其是对具有高危遗传因素的人群更加意义重大。在产前进行基因筛查阻断遗传缺陷患儿出生是避免悲剧发生的重要方式。早期诊断、尽早治疗是改善预后的有效途径。即使进展为 ESRD，随着科学技术的不断发展与进步，肾移植的成功率、移植术后的复发率、患者的生存率等问题都将逐步解决。本期专题提及到 ADCK4 肾小球病的相关研究，该病属于激素耐药型肾病综合征的范畴，是儿童进展至 ESRD的常见肾脏疾病之一。因其最常见的病理类型是局灶节段性肾小球硬化，因此，ADCK4 患儿会出现大量蛋白尿，同时对激素、免疫抑制剂治疗反应不佳，辅酶 Q10、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、半乳糖等药物也只是起到延缓肾脏快速恶化的作用。对于进展为 ESRD 的患儿，肾移植术后复发的风险较低，移植肾 5 年存活率 80%，移植后患儿 5 年生存率 90%，即使出现复发，在应用环磷酰胺、环孢素、利妥昔单抗和血浆置换治疗常常可以获得缓解。Schimke 免疫-骨发育不良在本期专题中也有提及，该疾病的典型肾脏临床表现是出现蛋白尿，肾病持续进展且激素治疗无效，最终发展为不可逆的肾功能衰竭，多数患儿在 10 岁前进展为 ESRD。因其伴有免疫系统缺陷，感染是其死亡的主要原因之一，最初的肾移植尝试性治疗因免疫抑制剂的使用加重了感染的发生。但相较于长期的血液透析治疗，肾移植仍然是最优的选择。随着临床试验的更新发展，鉴于其特殊的免疫缺陷同时合并肾功能衰竭，同期序贯进行造血干细胞-肾移植为此类患者开辟了良好的前景，不仅解决了免疫缺陷带来的感染风险，拥有了良好的肾脏功能，并在一定程度上诱导形成免疫耐受。临床上还有很多累及肾脏的罕见病，结合本期专题向大家介绍以下4 种疾病，旨在提高大家对罕见病的认识，对临床医师在疾病的鉴别、诊断、治疗上提供些许方向。1 Alport 综合征 Alport 综合征（alport syndrome，AS）又称眼-耳-肾综合征，是一种遗传性肾病，由型胶原编码基因突变导致的一种基底膜病，分为 X-连锁显性遗传、常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传 3 种遗传方式，基因频率大约为 1 5 000 10 000 1。我国肾活检报告中 AS 占 0.73%1.2%。其典型临床表现为血尿、蛋白尿、进行性肾功能不全伴眼耳病变。AS 的诊断主要依赖临床表现、肾穿刺病理的综合评判以及基因检测。迄今为止，没有药物可以治愈 AS 患者组织基膜中型胶原的损伤，目前唯一推荐的治疗方法是肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断2。对于 AS 达到 ESRD 的患者，肾移290实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4植是最好的治疗选择。总体来说，移植后患者和移植物的存活率都很高3-4。有研究表明，将具有正常肾小球基底膜的肾移植给 AS 患者，会使受体的免疫系统暴露于“新的”GBM 胶原抗原而产生抗体，进而发生抗肾小球基底膜肾炎，致使移植失败，这约占此类移植患者的 3%5%，其低复发率的原因可能是免疫抑制药物钙调磷酸酶抑制剂和霉酚酸酯的出现5。另外，Gillion 等6的研究指出尽管严重的基因突变会影响 ESRD 患者 AS 的严重程度，但它不会影响移植后患者和移植物的生存。Patrick等7认为，AS 肾移植供体以选择亲属肾移植为好，在决定进行移植之前，应仔细评估 AS 患者的潜在活体亲属供体是否存在微量血尿和微量白蛋白尿，并且应告知患有 x 连锁 Alport 综合征的男性供体的母亲或杂合姐妹，捐赠可能会增加肾功能障碍的长期风险。2 Fabrys 病 Fabrys 病是一种由溶酶体 -半乳糖苷酶A 活性不足或缺乏引起的 x 连锁隐性代谢紊乱性疾病，这种酶缺陷导致溶酶体糖苷脂的渐进式积累，并随后在内皮细胞、心肌细胞、成纤维细胞、神经细胞和肾细胞中沉积其主要底物球三烷基神经酰胺而致病8-9。肾脏是其主要受累器官之一，ESRD 也是导致 Fabrys 病患者死亡的主要原因，其发病率约为 1 40 0001 117 000。Fabrys 病的诊断应根据临床表现结合-半乳糖苷酶 A 活性检测、组织病理学检查和基因检测来确定。其肾脏受累开始于微量白蛋白尿或蛋白尿，病理提示肾小球足细胞中的糖脂沉积10。自 2001 年以来，酶替代疗法越来越多地用于 Fabrys 病的临床实践，具有积极的短期和长期效果。经证实，使用半乳糖甘酶-或半乳糖甘酶-的酶替代治疗在控制 Fabrys 肾病进展方面是有效的11-12。如果在器官损伤发生之前的早期开始治疗，可能会观察到更好的结果。然而，许多 Fabrys 病患者仍会发展为 ESRD，他们需要进行肾移植。自 1967 年首例Fabrys 病患者进行肾移植手术以来，由于感染并发症和早期移植失败的高发生率，最初并不鼓励移植。但随着科学技术的发展，新型免疫抑制剂的研发，酶替代药物的出现，Fabrys 病患者的肾移植结果与其他肾病患者的移植结果相似。Erszl等13于 2018 年发表的回顾性队列研究，随访长达 25 年，是目前关于这一主题报道时间最长的研究。作者报告 10 年和 25 年的移植物存活率分别为 92%和 22%，此外，该研究发现，与非 Fabrys病匹配的对照组相比，Fabrys 病患者的死亡-删失移植物存活率更高，这表明 Fabry 肾移植受者的心脏事件病死率高于非 Fabry 对照组。因此，目前肾移植确实是 Fabrys 病致肾衰竭治疗的一种获益选择。另外，酶替代药物在肾移植后被认为是安全的，并且在移植物和患者生存方面具有保护作用，即使在移植失败后仍继续对疾病的肾外方面发挥保护作用14-15。至于其移植后临床复发未见报道，即使不排除组织学复发，后者似乎对移植的结果也没有影响，从远期观察结果也是如此。因此，肾移植是 Fabrys 病患者器官替代的金标准。3 C3 肾小球病变 C3 肾小球病变（C3 glomerulopathy，C3 GP）是一种新近认识的疾病，2012 年 4 月，一些肾病学家在英国组织了一次关于型膜增殖性肾小球肾炎的共识会议，并决定使用一个新的术语“C3肾小球肾病”（C3 GP）16，其分为 3 个亚型，致密沉积病（dense deposit disease，DDD）、C3 肾小球肾炎（C3 glomerulonephritis，C3 GN）和补体 因 子 H 相 关 蛋 白 5（recombinant complement factor H related protein 5，CFHR5）肾病。C3 GP 发病率约百万分之一二17。病理生理是补体替代途径的异常激活，肾小球中 C3 的异常沉积，以及肾损害进展为终末期肾病。其诊断基于补体系统、相关遗传学和肾活检，其分型的鉴别可以通过免疫荧光显微技术与电镜技术来进行。该病发病的特点是微观或宏观血尿，轻度或重度蛋白尿，以及肾功能的进行性下降。90%的个体存在微量血尿，20%的患者并发上呼吸道感染时可能出现肉眼血尿。对于已经进展为 ESRD 的患者，肾移植是一种治疗选择。但由于该疾病本身发病率较低，同时又是新认识的疾病，临床上移植结果的数据稀少，使得治疗决策相对困难。C3 GP 行肾移植术最大的风险是术后复发，无论是何种亚型，其复发率均超过 50%18。而一旦复发，移植291实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4物到衰竭的时间将是短暂且迅速的，Zand 等19的 一项研究显示复发到移植物衰竭的中位时间为 18 个月。最近的研究表明，DDD 到疾病复发的时间为 11 周，C3 GN 为 19 周。70%的 DDD 患者和30%的 C3 GN 患者出现移植物丢失，平均移植物丢失时间为 43 个月20。如此高的复发风险原因包括：受者体内持续的补体失调、潜在遗传异常的影响、移植前血清 C3 低水平。因此，在考虑移植时，对 C3 GP 患者进行基因检测以确定可能影响疾病复发风险的遗传因素，监测血清补体 C3 水平，纠正补体失调，这对于改善患者的预后是必要的。为了确定治疗对同种异体移植 C3 GP 复发的疗效，Gonzalez 等21汇总了 122 例 C3 GP 患者的 12 项研究。对有明显蛋白尿或急性肾损伤的患者进行治疗以避免疾病复发。使用利妥昔单抗治疗，异体移植物损失的估计率为 81%，血浆置换使移植物损失的估计率为 56%，依库珠单抗治疗后移植物损失的估计率约为 53%。这些结果证明了在缺乏疾病特异性治疗的情况下治疗复发面临巨大的挑战。4 溶血性尿毒综合征 溶血性尿毒综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）是一种以血管内溶血、血小板减少和急性肾衰竭为特征的血栓性微血管疾病。HUS 通常分为典型溶血性尿毒综合征和非典型溶血性尿毒综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）。HUS 主要发生于胃肠道感染，由产志贺毒素大肠杆菌引起，而 aHUS 主要与基因突变或自身抗体相关，导致补体激活失调。在 aHUS 中，主要病理异常见于肾小动脉和小叶间动脉，广泛可见内皮细胞肿胀，收缩导致基底膜暴露，血管腔被红细胞和血小板纤维蛋白血栓阻塞。这与志贺毒素相关的溶血性尿毒症不同，后者的病理主要影响肾小球毛细血管22。HUS 的临床表现是溶血性贫血、血小板减少和肾功能损害三联征，伴或不伴无尿或尿量减少。该疾病最常见于 5 岁以下儿童，总发病率为 1 2 例/10 万，因为其致病途径为感染性因素，所以通常有一个良好的结局。大约一半的患者在急性发作时需要透析，但大多数患者的肾功能可以恢复23，即使发展为 ESRD，其移植肾中溶血性尿毒症的复发非常罕见，发生率 1%。这些个体的同种异体移植存活率与其他原因肾衰竭的移植受者相似24。大约 5%10%的溶血性尿毒综合征病例被归类为aHUS，因为它们不是由产生志贺毒素的细菌或链球菌引起的，而是源于替代途径不受控制的补体激活，所以 aHUS 的临床结果并不理想，急性期病死率高达 25%，有高达 50%的病例进展为 ESRD25。血浆治疗仍然是 aHUS 的一线治疗方法，其可以替代缺陷蛋白，并去除针对补体调节蛋白的抗体。用依库珠单抗阻断终末补体复合体，防止器官进一步损伤，增加器官恢复的可能性，也是一种合理的途径，并在后续的研究中取得良好的治疗效果26-28。2011年 9 月 23 日该药物被美国食品和药物管理局批准用于 aHUS 的治疗。针对因 aHUS 导致的 ESRD 患者，行肾移植手术最大的风险是术后复发，尤其是携带CFH 基因突变的患者在肾移植后有高达 75%的复发风险29，且 80%的复发患者发生移植物丢失。因此大多数临床医生认为，肾移植是不典型溶血性尿毒症患者的禁忌。但近年来研究表明依库珠单抗可以改善复发后的移植肾功能，然而，在随访中仍有一些未解决的问题，如治疗的最佳持续时间，是否可以停药或如何停药，以及该药物所带来的巨大经济负担。5 小 结 由于肾脏替代疗法的进步，罕见病导致的ESRD 患者很少在疾病进展时死亡，并且可以存活多年。然而，这些患者往往健康受损，生活质量差。例如，患有严重先天性肾病的儿童，从新生儿年龄开始就进行透析，他们将面临数十年的终末期肾病生活，在身体和精神上都承受着巨大的痛苦。肾移植是改善此类患者生存质量的有效途径，但面临着移植后复发的巨大风险，甚至是短期内的移植物丢失，这令人沮丧。但随着科学技术的发展，像单克隆抗体的出现为移植后的复发带来了希望。参考文献 1 HUDSON B G，TRYGGVASON K，SUNDARAMOORTHY M，et al.Alport s syndrome，Goodpasture s syndrome，and type collagenJ.N Engl J Med，2003，348（25）：2543-2556.2 SAVIGE J，GREGORY M，GROSS O，et al.Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathyJ.J Am Soc Nephrol，2013，24（3）：364-375.3 TEMME J，KRAMER A，JAGER K J.Outcomes of male patients with Alport syndrome undergoing renal replacement therapyJ.292实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4Clin J Am Soc Nephrol，2012，7（12）：1969-1976.4 PETEN E，PIRSON Y，COSYNS J P.Outcome of thirty patients with Alport s syndrome after renal transplantationJ.Transplantation，1991，52（5）：823-826.5 KASHTAN C E.Renal transplantation in patients with Alport syndromeJ.Pediatr Transplant，2006，10（6）：651-657.6 Gillion V，Dahan K，Cosyns J P，et al.Genotype and outcome after kidney transplantation in alport syndromeJ.kidney Int Rep，2018，3（3）：652-660.7 PATRICK N.Living donor kidney transplantation in patients with hereditary nephropathiesJ.Nat Rev Nephrol，2010，6（12）：736-743.8 MEHTA A，RICCI R，WIDMER U，et al.Fabry disease defined：Baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome SurveyJ.Eur J Clin Investig，2004，34（3）：236-242.9 DEL PINO M，ANDRS A，BERNABU A，et al.Fabry nephropathy：an evidence-based narrative reviewJ.Kidney Blood Press Res，2018，43（2）：406-421.10 BRANTON 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