Notch信号在大鼠胎肺AECⅡ细胞转分化调控机制中作用的研究（一）立项依据与研究内容（4000-8000字）：1.项目的立项依据近年来，我国早产儿出生率从1985年的9.8％上升至目前的12％，即每年约有450万例早产儿出生[1]。早产儿尤其是极低出生体重儿肺损伤已成为新生儿死亡、致残的主要原因之一，重度肺损伤病死率仍在40%以上[2]。迄今早产儿肺损伤发病机制尚未完全阐明，临床亦无有效治疗措施，给家庭及社会造成沉重负担。因此，深入研究早产儿肺损伤的发生机制和防治措施，对提高早产儿存活率和生存质量具有重要意义。肺发育受阻及不成熟肺组织异常修复是早产儿肺损伤的两个特征性病理改变[3]。晚近研究表明，炎性因子、氧中毒、气压或容量损伤、营养缺乏等病因致单核/巨噬细胞高度活化，导致肿瘤坏死因子（TNF）、IL-8、转化生长因子（TGF）和胰岛素样生长因子（IGF）等诸多细胞因子水平异常升高。这些细胞因子构成调节网络，通过正反馈机制进一步促进肺泡上皮细胞结构和功能破坏，介导肺损伤发生。肺泡Ⅱ型上皮细胞(alveolarepithelialcellⅡ,AECⅡ)是肺内主要干细胞，肺损伤修复的唯一途径是AECⅡ增殖并向肺泡Ｉ型细胞转分化（transdifferentiation），对肺泡壁重新上皮化以恢复气血屏障起重要作用。在早产儿肺损伤中，AECⅡ转分化居于肺发育受阻及损伤修复的中心位置[4]。目前，有关AECⅡ转分化的研究在国内外受到高度重视，但多以成年肺泡上皮为研究对象，对发育中胎肺Ⅱ型上皮细胞转分化研究甚少。研究表明，AECⅡ能转分化为AECＩ，后者可逆转为AECⅡ，这种转分化主要受肺成纤维细胞及细胞外基质（ECM）调节，AECⅡ和基底膜细胞外基质的相互作用贯穿于整个修复过程[3]。正常肺组织的超微结构研究证实，AECⅡ通过“上皮足突”穿越基底膜与肺间质成纤维细胞相联系。当AECⅡ处于分裂增殖状态时，上皮突起数目减少，上皮下基底膜完整；而当AECⅡ转分化时，上皮突起则增多，基底膜变得不完整。而且AECⅡ增殖的同时，与之联系的间质成纤维细胞亦增殖。DemayoF[3]等推测，AECⅡ与肺成纤维细胞的直接接触可能是调控肺上皮细胞表型转分化的重要前提。若AECⅡ正常转分化为AECＩ，则损伤完全修复，肺结构正常；若AECⅡ转分化异常，则导致不成熟肺异常修复和肺发育阻滞。目前，关于AECⅡ-AECＩ间可逆转分化的研究仅限于离体实验，在早产儿肺损伤中的作用尚不清楚。因此，研究Ⅱ型细胞“转分化”及基质对其调控机制，是阐明早产儿肺损伤发病机制的关键所在。...
