药石科技-300725-深度报告：把握砌块核心技术深化后端CDMO布局.pdf

药石科技（300725）深度报告：把握砌块核心技术，深化后端CDMO布局国海证券研究所周小刚(分析师)S评级：买入(首次覆盖)证券研究报告2022年03月25日化学制药核心要点核心要点 药石科技在分子砌块领域的竞争力不仅包括合成分子砌块的技术能力药石科技在分子砌块领域的竞争力不仅包括合成分子砌块的技术能力，也包括一种基于对期刊也包括一种基于对期刊、数据库等信息研究建立数据库等信息研究建立行业认知行业认知，提前设计合成出一系列热门分子砌块提前设计合成出一系列热门分子砌块，解决客户研发痛点解决客户研发痛点，获得客户定向产品订单的创新商业模式获得客户定向产品订单的创新商业模式 由于药物性质变化由于药物性质变化、审批流程变化审批流程变化、客户结构变化客户结构变化，化学药化学药CDMOCDMO行业越发重视新获订单行业越发重视新获订单、高活性高活性APIAPI车间车间、化学合成化学合成、制剂技术制剂技术、生产运营生产运营、一体化布局等多方面能力一体化布局等多方面能力，药石科技目前在化学合成能力药石科技目前在化学合成能力、一体化布局等细分领域已经具备一定一体化布局等细分领域已经具备一定优势优势，能力布局符合化学药能力布局符合化学药CDMOCDMO行业发展趋势行业发展趋势。随着公司大规模生产相应的人才建设随着公司大规模生产相应的人才建设、产能升级产能升级、产能扩建产能扩建、工艺升级逐渐完善工艺升级逐渐完善，越来越多项目能够在管线内保留下来越来越多项目能够在管线内保留下来，逐渐形成相对稳定的漏斗式管线梯队逐渐形成相对稳定的漏斗式管线梯队。预计未来随着商业化项目逐渐增加预计未来随着商业化项目逐渐增加，预计单个项目对业绩增长的影响逐渐降低预计单个项目对业绩增长的影响逐渐降低，业绩波动减小业绩波动减小，增速趋于稳定增速趋于稳定。药捷安康的案例证明了药石科技具备开展新药业务的能力药捷安康的案例证明了药石科技具备开展新药业务的能力，公司新药业务目前仍处于模式摸索状态公司新药业务目前仍处于模式摸索状态，无论是转让模式还无论是转让模式还是孵化模式是孵化模式，相信都将能成为公司相信都将能成为公司CDMOCDMO业务的重要导流来源业务的重要导流来源。盈利预测和投资评级：盈利预测和投资评级：预计2021-2023年公司营业收入为11.99、16.20、23.36亿元，归母净利润为4.93、3.80、5.63亿元，对应PE为39x、51x、34x。首次覆盖，给以“买入”评级。风险提示：风险提示：1、中美贸易战摩擦；2、新冠疫情加剧；3、化学药CDMO行业竞争格局恶化；4、药石科技CDMO产能释放不及预期；5、药石科技CDMO订单承接不及预期2请务必阅读附注中免责条款部分相对沪深300表现表现1M3M12M药石科技16.9%-24.4%-19.3%沪深300-6.1%-13.6%-13.7%最近一年走势预测指标预测指标2020A2021E2022E2023E营业收入（百万元）1022119916202336增长率(%)54173544归母净利润（百万元）184493380563增长率(%)21167-2348摊薄每股收益（元）1.292.471.902.82ROE(%)10201417-0.4471-0.22130.00450.23030.45600.6818药石科技沪深3003请务必阅读附注中免责条款部分目录目录一一、公司概况公司概况 5往年业绩实现高速增长净利率随业务模式调整略有下降二二、新颖分子砌块构建核心技术壁垒新颖分子砌块构建核心技术壁垒11分子砌块为化学药物研发起点，伴随药物研发生产全流程随着药物发现技术发展，新颖分子砌块需求越发旺盛药石科技：行业认知、技术积累与销售模式构建综合壁垒三三、国内化学药国内化学药CDMO市场仍大有可为市场仍大有可为18化学药仍将长期是主流药物形式全球化学药CDMO行业发展趋势药物性质、审批流程、客户结构的变化药石科技能力布局符合化学CDMO行业发展趋势四四、搭建一体化搭建一体化CDMO生产平台生产平台25全面建设大规模生产能力工艺优化、管理升级、产能升级、产能扩建、连续流新技术分子砌块导流成功案例Tibsovo、Loxo-292五五、药物发现平台催生新药转让业务药物发现平台催生新药转让业务43布局药物发现平台：化合物库平台+筛选平台新药转让业务将成为公司CDMO业务的重要导流来源新药研发案例药捷安康六六、盈利预测盈利预测、估值和风险提示估值和风险提示494请务必阅读附注中免责条款部分01公司概况公司概况1.1 公司发展简介公司发展简介 南京药石科技前身药石有限于2006年由杨民民等三位创始人控股的香港药本设立，2008年正式运营，公司于2017年在深交所创业板上市。经过多年精心耕耘，公司已经成为药物研发领域全球领先的创新型化学产品和服务供应商。主营业务包括药物分子砌块的研发、工艺开发、生产和销售，药物分子砌块下游关键中间体、原料药和制剂的工艺研究、开发和生产服务。目前已经与几乎全部全球排名TOP20的制药公司以及数百家biotech公司达成合作，为他们提供创新化学产品以及服务。6资料来源：药石科技招股书、药石科技官网，国海证券研究所时间事件2006年11月杨民民、吴希罕、赵树海三位创始人全资控股的境外投资公司香港药本设立药石有限2008年10月药石有限正式运营2012年5月设立美国药石2014年10月香港药本将100%股权转让予杨民民、吴耀军、张骥、吴希罕、南京安鈀及诺维科思，公司变更为内资企业2015年12月药石有限原股东作为发起人通过创立大会决议，药石有限整体变更为股份公司2016年1月收购山东谛爱（后更名为山东药石）2017年11月A股创业板上市2018年10月收购浙江晖石2019年7月浙江晖石零缺陷通过美国FDA GMP审计2022年3月浙江晖石501车间投产，大规模产能增加165m表：公司历史沿革表：公司历史沿革请务必阅读附注中免责条款部分1.2 股权结构及核心子公司介绍股权结构及核心子公司介绍 创始人杨民民直接持股20.68%，通过诺维科思间接持股3.91%，且杨民民与诺维科思为一致行动人，因此杨民民为公司实际控制人。公司下辖6家核心子公司，其中富润凯德与母公司负责分子砌块设计、研发以及克级和千克级合成；美国药石主要负责工艺研究，以及美国区域销售的职责；山东药石负责non-GMP中间体以及注册起始物料RSM供；2021年4月并表的浙江晖石负责GMP级别生产；2018年底收购的安纳康负责新药孵化业务。7资料来源：药石科技公告、天眼查，国海证券研究所图：公司股权结构与核心子公司图：公司股权结构与核心子公司请务必阅读附注中免责条款部分1.3 管理层介绍管理层介绍 公司三位创始人均为前罗氏公司药物化学研发高管，具备丰富的研发管理经验，自2008年公司运营以来，2013年专注耕耘在分子砌块细分领域，形成了独有的技术优势。随着公司业务逐渐拓展至CDMO领域，公司不断引进苗文芳、魏旭东等多位专业人才，并在2021年11月第三届董事会换届时选举为总经理/副总经理，公司增加自身CDMO领域的能力建设。8资料来源：药石科技公告，国海证券研究所姓名公司职位最高学历重点工作履历主要成就加入公司时间杨民民董事长美国奥本大学博士/博士后2005.1-2005.4 罗氏(美国)Palo Alto研发中心工作2005.4-2006.7 罗氏研发(中国)有限公司研发中心任研发副主任2006.7-2008.7 罗氏研发(中国)有限公司研发中心药化一部总监80篇文章和专利，其中16篇国际专利创始人吴希罕中国科学院上海药物所博士美国密歇根大学博士后2001.9-2002.2 美国密歇根大学癌症中心高级研究员2002.2-2004.9 中国科学院上海药物研究所副研究员2004.10-2009.11 历任罗氏研发（中国）有限公司研发中心研发主任、研发中心药物化学部部门主管/高级研发主任、研发中心药物化学部总监50篇文章和专利，其中33篇国际专利联合创始人赵树海法国巴黎南大学博士美国麻省理工学院博士后1992-1994 美国塞拉尼斯公司二级研究员/资深研究员1996-2009 历任罗氏（美国）Palo Alto研发中心二级科学家、首席科学家2009-2010 罗氏（美国）Nutley研发中心首席科学家2011年 罗氏研发（中国）有限公司研发中心病毒化学部主管70篇文章和专利，其中25篇国际专利联合创始人苗文芳董事、总经理Texas基督教大学博士2008.6-2011.11 康龙化成分析化学副总裁2011.11-2017.6 康龙化成质量和法规管理高级副总裁2017.7-2020.4 药明康德合全药业分析服务（分析研发和质量控制）副总裁2020.5-2021.11 药石科技高级副总裁、质量和注册中心负责人20+年分析研发，质量控制，质量保证，CMC研发及法规申报领域经验2020年5月朱经伟董事、副总经理北京理工大学博士2012.2-2014.1 南京天易生物科技研发组长2014.1-至今 药石科技研发主任、研发总监、工艺副总裁2018.11-至今 药石科技副总经理2019.11-至今 药石科技董事10+篇论文及专利2012年2月魏旭东董事、副总经理南京大学博士2001起 历任勃林格殷格翰北美研发总部高级研究员、主任研究员、高级主任研究员2016.9-2021.2 康龙化成化学工艺研发副总裁2021.8-至今 药石科技高级副总裁2021.11-至今 药石科技董事、副总经理20年+新药研发和工艺开发经验发表论文80+篇，公开专利16项2021年8月章世杰副总经理美国埃默里大学博士曾任Agios工艺化学及原料药生产总监2018.7-至今 首席技术官曾带领CMC原料药团队推动两款新药从临床前研究到FDA获批；另有三个候选化合物进入临床II、III期论文及专利40+篇2018年7月李静副总经理南京大学博士美国达拉斯西南医学中心博士后曾任职Cumbre、Millennium、Cubist、Merck2016.10-至今 药石科技副总经理40篇文章和专利，其中18篇国际专利2016年10月张敏月副总经理郑州大学学士曾任职于石药集团子公司欧意医药副总经理2016.6-至今 子公司山东药石总经理2021.11-至今 药石科技副总经理26+年生产管理经验2016年6月赵可副总经理密西西比大学博士2002.1-2011.6 美国 Anchen Pharmaceuticals首席科学家2011.6-2012.6 药物制剂新技术国家重点实验室主任2014.8-2016.10 上海康可医药科技有限公司总经理2016.10-至今 子公司药建康科总经理2021.11-至今 药石科技副总经理开发12个FDA批准产品含6个全球首仿；成功挑战规避超过100项制剂专利2016年10月顾震天质量及注册高级副总裁哥伦比亚大学生物物理化学博士曾任职于美国宝洁、葛兰素史克、3M及赛诺万等公司曾担任赛诺万分析研发及质量控制副总裁领导或参与了超过十个创新药的临床开发项目，并已有五个药品获批上市2022年2月表：公司管理层介绍表：公司管理层介绍请务必阅读附注中免责条款部分1.4 往年业绩实现高速增长往年业绩实现高速增长 凭借公司在分子砌块领域的技术优势，2014-2020年之间，营业收入从0.77亿元增至10.22亿元，复合增速54%，净利润从0.22亿元增至1.84亿元，复合增速42%，业绩实现高速增长。2021Q3收入9.03亿元，同比增长24%，净利润4.42亿元，同比增长211%，主要是21年4月收购原联营企业浙江晖石16.5%股权后，浙江晖石并表，原有37.43%股权从长期股权投资改按公允价值重新计量，产生2.22亿元投资收益，扣非净利润口径2.01亿元，同比增长49%，业绩仍维持良好发展态势。9资料来源：药石科技公告，国海证券研究所图：公司历年收入稳健增长（百万元）图：公司历年收入稳健增长（百万元）图：公司历年业绩稳健增长（百万元）图：公司历年业绩稳健增长（百万元）0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%-200 400 600 800 1,000 1,200营业收入yoy-50%0%50%100%150%200%250%-50 100 150 200 250 300 350 400 450 500归母净利润扣非归母净利润归母yoy扣非yoy请务必阅读附注中免责条款部分1.5 净利率随业务模式调整略有下降净利率随业务模式调整略有下降 随着公司经营发展，收入体量不断增加，管理费用率呈现明显的下降趋势。研发费用率基本维持在10%左右，用以研发新型分子砌块，以维持在该细分领域的竞争力。表观毛利率从2014年的66.7%逐渐下滑至2020年的45.8%，扣非净利率也从2014年的28.0%逐渐下滑至2020年的17.0%，主要是公司业务模式逐渐从分子砌块研发转向下游CDMO生产，主要是毛利率相对较低的公斤级以上订单占比逐渐增加，对整体毛利率与净利率有所影响10资料来源：药石科技公告，国海证券研究所图：公司历年费用结构变化图：公司历年费用结构变化图：公司扣非利润率有所下滑图：公司扣非利润率有所下滑图：公司公斤级以上业务快速增加（百万元）图：公司公斤级以上业务快速增加（百万元）图：公司公斤级以上业务毛利率有所下滑图：公司公斤级以上业务毛利率有所下滑-5%0%5%10%15%20%25%30%35%40%销售费用率管理费用率研发费用率财务费用率0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%毛利率期间费用率扣非净利率0200400600800100012002014201520162017201820192020公斤级以上公斤级以下请务必阅读附注中免责条款部分00.10.20.30.40.50.60.70.82014201520162017201820192020公斤级以上公斤级以下02新颖分子砌块构建核心技术壁垒新颖分子砌块构建核心技术壁垒2.1 分子砌块为化学药物研发起点，伴随药物研发生产全流程分子砌块为化学药物研发起点，伴随药物研发生产全流程 分子砌块（Building Block，BB）是用于设计和构建药物活性物质从而研发的小分子化合物片段，一般分子量小于 300，具有结构新颖、品种多样等特点 例如，简单假设已经设计合成10个A、B、C类型分子砌块A1-A10，B1-B10，C1-C10，通过排列组合依次和母核/相互之间发生反应，理论上可以获得A1B1C1到A10B10C10共1000个化合物，有助于研发企业筛选出更具备研究价值的苗头化合物（Hit）、先导化合物（Lead）研发前期：对分子砌块需求为：种类丰富、结构新颖，但主要在分子/细胞水平层面测试，需求量在mg/g级；研发中后期：在临床候选物阶段（PCC）化学结构式已经确定，对分子砌块的需求改变为片段固定，需求量大幅上升至10kg-100kg级别，商业化供应阶段升至100kg-1t级别。因此因此，分子砌块研发生产作为化学药物研发起点分子砌块研发生产作为化学药物研发起点，会伴随药物研发全流程会伴随药物研发全流程12资料来源：药石科技招股书，国海证券研究所图：分子砌块用途图：分子砌块用途图：分子砌块使用特点图：分子砌块使用特点请务必阅读附注中免责条款部分2.2.1 分子砌块对药物设计至关重要分子砌块对药物设计至关重要 分子砌块对医药研发企业至关重要，主要原因有以下3点：1、简化反应路线简化反应路线，缩短新药研发时间缩短新药研发时间，降低成本降低成本，提高研发效率提高研发效率 2、结构决定功能结构决定功能，不同的分子砌块片段具备不同的脂水分配系数不同的分子砌块片段具备不同的脂水分配系数、生物活性生物活性、ADMET性质性质，通过引入不同通过引入不同的分子砌块的分子砌块，能够获得相应具备不同特性的化合物能够获得相应具备不同特性的化合物 在Hit/Lead的优化过程中，科研人员经常需要用不同分子砌块替换Hit/Lead同一片段，去分析不同片段化合物与功能的关系。例如，辉瑞曾尝试优化BMS的临床候选化合物1，以化合物6为原料分别合成化合物3，7，8-25探索相应的活性，其中化合物3与7对应的分子砌块5需要单独从4合成，主要是分子砌块5的新颖性较高，缺乏相应的片段供应商。设计的一系列产物活性差异显著，最终发现只有桥环替代的苯环化合物3和7维持跟1的抑制活性（IC50没有增加）、并提高了过膜性（RRCK Papp数值增加）。13资料来源：Application of the Bicyclo1.1.1pentane Motif as a Nonclassical Phenyl Ring Bioisosterein the Design of a Potent and Orally Active-Secretase Inhibitor，国海证券研究所IC50（A45，nM）HLM CL(mL/min/kg)ElogDRRCK Papp(A to B)（10-6cm/s)10.22516.24.75.5230.1788.173.819.370.998.003.830.281.0413.34.119.791.778.004.318.71022.510.52.310.21187.114.82.5527.61211.121.52.724136.928.002.721.51414.78.002.79.94154.7762.63.224.11616.41132.924.91758.78.003.7421.8187.47300415.72224.418.52.529.62312.11122.931.32445.536.43.716.42512.31563.1614.1图：化合物图：化合物1 1结构式结构式图：从化合物图：从化合物6 6合成化合物合成化合物3 3，7 7，8 8-2525表：化合物表：化合物1 1，3 3，7 7，8 8-2525的实验数据的实验数据请务必阅读附注中免责条款部分2.2.2 分子砌块对药物设计至关重要分子砌块对药物设计至关重要 3、帮助基于帮助基于Me-too/Me-better策略设计新药的研发企业突破已有药物专利策略设计新药的研发企业突破已有药物专利/提高疗效提高疗效 Me-too/Me-bette药物通常是在专利药物的基础之上，对化学结构加以修饰和改造，应用生物电子等排体替换、前药设计、氘代药物、手性药物研究等方法研究出来的规避原有专利的新专利药物。生物电子等排体案例：史克公司研发的全球首个H2受体拮抗剂西咪替丁（Cimetidine），于1977年获批用于治疗消化道溃疡，葛兰素公司用呋喃环替换咪唑环母核得到雷尼替丁（Ranitidine），疗效为西咪替丁的5-8x，副作用较西咪替丁更小 经典案例：阿斯利康研发的全球首个EGFR抑制剂吉非替尼（Gefitinib），于2003年获批治疗晚期NSCLC，OSI与基因泰克联合研发厄洛替尼（Erlotinib），于2004年获批上市 上文案例：辉瑞尝试优化BMS的临床化合物1，最终得到化合物3，突破专利14资料来源：Me-too策略在新药研究开发中的应用、Comprehensive Medicinal Chemistry III,Volume 2、Application of the Bicyclo1.1.1pentane Motif as a Nonclassical Phenyl Ring Bioisostere in the Design of a Potent and Orally Active-Secretase Inhibitor，国海证券研究所图：基于西咪替丁得到雷尼替丁图：基于西咪替丁得到雷尼替丁图：通过图：通过BMSBMS的化合物的化合物1 1得到化合物得到化合物3 3图：基于吉非替尼得到厄洛替尼图：基于吉非替尼得到厄洛替尼吉非替尼厄洛替尼请务必阅读附注中免责条款部分2.3 随着药物发现技术发展，新颖分子砌块需求越发旺盛随着药物发现技术发展，新颖分子砌块需求越发旺盛随着结构生物学、计算机技术的不断发展，药物发现手段已经从传统的、低效的、天然植物提取物以及表型筛选等方法演变出高效的、基于分子水平的高通量筛选（包括DEL）、虚拟筛选（包括SBDD）、FBDD等新策略。初期高通量技术发展受限于化合物库数量，随着组合化学和DEL等合成化合物库技术的发展，HTS目前已经是目前相对主流的筛选方案DEL技术已经能够将筛选化合物库扩容至千亿级别，化合物库内化合物的数量已经不是主要的限制因素，现阶段业内更强调库内化合物的新颖性，相应地对制备化合物库所需的上游分子砌块新颖性提出了更高的要求辉瑞表明，大部分分子砌块可以内部解决，外购的片段都是相对难合成、较新颖的片段，唯有相应的分子砌块才更容易进入辉瑞供应链。15资料来源：Comprehensive Medicinal Chemistry III,Volume 2、成都先导招股书、Where do recent small molecule clinical development candidates come from?、Quick Building Blocks(QBB):An Innovative and Efficient Business Model to Speed Medicinal Chemistry Analog Synthesis,国海证券研究所药物筛选/发现方法设计起源筛选库规模 备注基于类似物的方法Analog-based approach已经显示较好活性性质的化合物或药物不需要筛选库主要用于me-too/me-better策略基于结构的从头合成de-novo structure-based approach能够与靶点作用的天然配体不需要筛选库1970年以后，结构生物学的发展，使得科研人员对蛋白-配体的作用模式更清晰的认知，使得药物新药设计更为理性筛选的方法Screening天然植物提取物Natural product screening天然植物活性提取物不需要筛选库1999-2013年之间114个FDA批准的一类新药中有36个来自天然植物提取物；但由于不易提取、纯化、合成验证等原因，目前已经不再是主流方法表型筛选Phenotypic screening在细胞水平或者动物疾病模型上筛选化合物，不需要/不了解靶点信息在以往对靶点认知水平有限的时代，是相对主要的新药发现手段高通量筛选High-throughput Screening具备大量实体小分子化合物的化合物库百万级别最初受限于化合物库的数量，随着组合化学和DEL等合成手段发展，使得化合物库数量大幅增加，HTS逐步成为主流DELsDNA-encoded libraries包含百万至上亿级别的小分子的化合物库，每个分子共价连接着对应的DNA片段作为各自识别码千亿级别虚拟筛选Vitual screening随着计算机技术的发展，科研人员尝试以计算的方式替代传统实验的方式寻找hit/Lead十几亿虚拟库可分为基于配体的方法（ligand-Based）以及基于结构的方法（Structure-based）LBVS：不需要知道靶蛋白的3D结构信息，但需要大量活性与非活性化合物结构信息SBVS/SBDD：需要知道靶蛋白中能够与化合物结合位点的结构信息FBDDFragment-based drug design筛选一般分子量小于300 Da的片段化合物库，寻找到合适的片段后，通过X-ray等方法获得片段蛋白结构，再通过SBDD获得Hit几千个片段图：新药筛选方法分类图：新药筛选方法分类图：辉瑞外购的分子砌块分类图：辉瑞外购的分子砌块分类0%10%20%30%40%50%0%20%40%60%80%表：药物发现技术进展表：药物发现技术进展请务必阅读附注中免责条款部分2.4.1 药石科技：技术积累、行业认知与销售模式构建综合壁垒药石科技：技术积累、行业认知与销售模式构建综合壁垒 技术积累：技术积累：公司自2017年上市以来，每年新设计分子砌块的数量逐渐增加，新合成特色砌块维持在2000-2500个之间，总设计化合物已从2017年的3万增加至21H1的13万，在库产品1.9万，在数量上相较海外龙头仍有成长空间。参考人均创收的指标，药石科技人均创收在90-130万左右，远高于国内可比CDMO和分子砌块公司60-80万的水平，一定程度反应出公司的分子砌块库具有更高价值量 行业认知：行业认知：公司持续、定期地分析ACS Medicinal Chemistry Letters、Journal of Medicinal Chemistry、Drug Discovery Today等权威期刊，以及SciFinder、Reaxys、Thomson Reuters（Integrity、NewportPremium、Cortellis for CI）等多个业内权威数据库，更新自身对化学合成与药物研发的认知，及时掌握行业发展的现状与分子砌块需求，自主且针对性地研发有可能应用于最热门的医药研发项目的优势分子砌块。16资料来源：药石科技年报、皓元医药招股书、Enamine官网，国海证券研究所020406080100120140160药石科技凯莱英博腾股份 九州药业 皓元医药阿拉丁201820192020图：药石科技每年新设计与新和成分子砌块图：药石科技每年新设计与新和成分子砌块图：在库分子砌块数量（万）图：在库分子砌块数量（万）图：人均产出（百万元）图：人均产出（百万元）02000400060008000100001200020172018201920202021H1新设计新合成特色砌块051015202530请务必阅读附注中免责条款部分2.4.2 药石科技：技术积累、行业认知与销售模式构建综合壁垒药石科技：技术积累、行业认知与销售模式构建综合壁垒 销售模式：销售模式：知名的行业展会是业内信息交流的重要方式，公司每年都会参加American Chemical Society(ACS)系 列 化 学 会 议、ChemicalPharmaceuticalIngredients(CPhI)系 列 制 药 原 料 药 博 览 会、ChemOutsourcing化学外包会议等大量专业展会，将公司药物分子砌块库、研发合成实力及市场影响力向国内外客户进行展示，向正在进行相关新药研发项目的客户进行定向产品营销。更新行业认知：更新行业认知：商务拓展及销售团队通过日常、周期性的客户拜访、电话商谈等方式深入了解客户的研发方向、研发进度及最新需求，使得公司持续开拓具备针对性的分子砌块 综上所述综上所述，公司前期基于对期刊公司前期基于对期刊、数据库等信息研究建立行业认知数据库等信息研究建立行业认知，并提前设计合成出相应的热门分子砌块并提前设计合成出相应的热门分子砌块，因而更可能解决客户研发痛点因而更可能解决客户研发痛点，获得客户定向产品订单获得客户定向产品订单。近几年这种直销模式的收入占比明显提高近几年这种直销模式的收入占比明显提高。17资料来源：药石科技招股书，国海证券研究所公司壁垒行业认知销售模式技术积累图：药石科技直销收入占比图：药石科技直销收入占比图：药石科技分子砌块商业模式分析图：药石科技分子砌块商业模式分析0%20%40%60%80%100%120%2014201520162017H1直销经销请务必阅读附注中免责条款部分03国内化学药国内化学药CDMOCDMO市场仍大有可为市场仍大有可为3.1.1 化学药仍将长期是主流药物形式化学药仍将长期是主流药物形式 虽然近几年生物药、细胞基因疗法等新技术快速发展，根据F&S数据，2021年全球医药市场接近1.4万亿美金，其中化学药物1万亿美金，占比76%，预计2020-2025年复合增速为3.4%，目前化学药仍是主流药物形式，这主要是化学药相对生物制品，仍具备易于口服、可作用于细胞内靶点、能通过血脑屏障等优势 在2019-2020年FDA获批的新药中，化学药占比超过75%，在全球研发管线中，化学药仍有近60%的占比，因因此随着管线内药物逐渐获批此随着管线内药物逐渐获批，化学新药逐渐上市销售化学新药逐渐上市销售，化学药仍将是未来长期主流药物形式化学药仍将是未来长期主流药物形式19资料来源：凯莱英港股招股书、PhIRDA、DrugFDA、Pharmaprojects，国海证券研究所优势劣势1、口服给药方便，生物制品一般需要注射给药1、没有合适口袋的靶点较难开发2、很好的作用于细胞内和细胞外靶点2、特异性不高，容易对多靶点有活性3、能通过血脑屏障，中枢神经系统药物仍以小分子为主3、半衰期短，需要多次服用4、对储存环境敏感性较低，运输方便4、开发成功率相对较低5、几乎没有免疫原性，生物技术产品可能激发免疫反应5、制备工艺相对成熟，专利期后容易形成“专利悬崖”6、小分子更容易实现差异化0200400600800100012001400160018002016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025化学药生物药010203040506070198519871989199119931995199719992001200320052007200920112013201520172019NDABLA图：全球药品市场规模（十亿美元）图：全球药品市场规模（十亿美元）图：历年图：历年FDAFDA批准药物批准药物图：全球药物研发管线数据图：全球药物研发管线数据表：化学药和生物制品对比的优劣势表：化学药和生物制品对比的优劣势请务必阅读附注中免责条款部分3.1.2 外包率提升推动化学药外包率提升推动化学药CDMO行业持续增长行业持续增长 2020年全球化学药CDMO行业规模375亿美金，预计2020-2025年复合增长10.1%，高于化学药终端增速，主要是由于大药企的研发外包率持续提升以及高外包率的biotech数量持续增长 受益于国内成本与效率优势，产业链不断往国内转移，近几年我国头部CDMO企业的增速维持在30%左右，远超全球龙头10%左右的增速。目前国内CDMO占全球比重约为11%，CDMO本质为专利期原料药外包，参考目参考目前中国在特色原料药全球供应链中的占比前中国在特色原料药全球供应链中的占比28%，预计未来国内份额仍有进一步提升空间预计未来国内份额仍有进一步提升空间。20资料来源：凯莱英港股招股书、各公司年报、智研咨询，国海证券研究所020406080100120化学药CDMO生物药CDMO0%10%20%30%40%50%60%-1,000 2,000 3,000 4,000 5,000 6,000201520162017201820192020CAGR0%5%10%15%20%25%30%0%2%4%6%8%10%12%201620172018201920202021图：全球图：全球CDMOCDMO市场规模（十亿美元）市场规模（十亿美元）图：图：CDMOCDMO企业近年收入增长（百万元）企业近年收入增长（百万元）图：全球原料药供给分部图：全球原料药供给分部图：中国图：中国CDMOCDMO市场份额市场份额请务必阅读附注中免责条款部分3.2.1 全球化学药全球化学药CDMO行业发展趋势行业发展趋势药物性质变化药物性质变化 随着业界对疾病机制研究的深入，药物研发逐渐进入针对靶点研发的精准治疗时代，相应的新药性质发生了一些明显变化：1、药物活性越来越好，Lonza预计目前管线内30%的药物需要高活性API（HPAPI）生产车间；2、适用新药的患者群体逐渐减少，单个药物的需求量逐渐减少，需要更强的承接订单周能力；3、药物分子量越来越大，结构越来越复杂（以Fsp3为指标），需要更强的化学合成能力；4、药物性质越来越差，Lonza预计70%的药物水溶性或渗透性问题，需要更好的制剂技术；随着新药研发性质的变化随着新药研发性质的变化，CDMO企业需要具备更强的车间企业需要具备更强的车间、接单接单、化学化学、制剂的综合能力制剂的综合能力。21资料来源：Biomarkers:Opportunities and Challenges for Drug Development in the Current Regulatory Landscape、The CSD Drug Subset:The Changing Chemistry and Crystallography of Small Molecule PharmaceuticalsJournal of Pharmaceutical Sciences、Escape from Flatland:Increasing Saturation as an Approach to Improving Clinical Success、ContractPharma，国海证券研究所图：靶向药物占比图：靶向药物占比图：获批化学药物分子量图：获批化学药物分子量图：获批化学药物结构逐渐复杂图：获批化学药物结构逐渐复杂图：图：70%70%获批药物存在水溶性或渗透性问题获批药物存在水溶性或渗透性问题请务必阅读附注中免责条款部分3.2.2 全球化学药全球化学药CDMO行业发展趋势行业发展趋势药物审批流程的变化药物审批流程的变化 目前FDA共有4条加速药物审评的政策，其中加速审批允许药物以替代终点（ORR替代PFS或OS）申报上市，优先审批使得药物审批周期从10个月缩短至6个月，快速通道和突破性疗法认证药物可以滚动申请上市。近几年，加速审评政策在新药申请的重要性越发提升，享受至少一条加速药物审评政策的新药的比重显著提升。根据JAMA统计，2012-2016年FDA批准上市药物中，享受至少一条加速药物审评政策的新药临床研发时间大约在7.1年，享有突破性疗法认证的药物临床研发时间在4.8年，相较于完全没有加速审评政策的8.0年明显缩短。随着药物审批流程的变化随着药物审批流程的变化，IND后新药临床研发审批周期缩短后新药临床研发审批周期缩短，CDMO需要具备更强后端生产周转能力需要具备更强后端生产周转能力。22资料来源：Applied Clinical Trails、FDA、The FDAs Expedited Programs and Clinical Development Times for Novel Therapeutics,2012-2016，国海证券研究所Fast TrackAccelerated ApprovalPriority ReviewBreakthrough Therapy颁布时间1997199219922012合格标准1、用于治疗严重疾病2、用于治疗尚未满足的临床需求3、可以使用临床前或临床数据申请1、用于治疗严重疾病2、早期数据证明比现有疗法更有优势3、可以用替代重点证明临床效果1、用于治疗严重疾病2、证明比现有疗法在安全性或有效性上有显著提升1、用于治疗严重疾病2、早期数据证明比现有疗法更有优势3、必须采用临床数据从申请到FDA响应时间与IND一起或者IND申请后的任何时点申请FDA有60天响应时间没有正式地流程，药企可以在研发过程中与FDA讨论申请地可能性NDA开始申请FDA有60天响应时间与IND一起或者IND申请后的任何时点申请FDA有60天响应时间重要特点1、在研发过程中与FDA更早以及更频繁地交流2、滚动申请3、如果药物不再满足标准可以撤回认证药企必须组织获批后临床（post-approval trails）以确证临床优势药物审批周期从正常10个月缩短至6个月1、包括所有Fast Track的特点2、研发过程中FDA密集的指导图：享有加速药物审评政策的新药逐渐增加图：享有加速药物审评政策的新药逐渐增加图：加速药物审评政策缩短临床研发时间图：加速药物审评政策缩短临床研发时间表：表：FDAFDA四种加速药物审评政策对比四种加速药物审评政策对比请务必阅读附注中免责条款部分00.10.20.30.40.51985198719891991199319951997199920012003