乳腺硬化性腺病伴低级别腺鳞癌1例并文献复习_毛昕.pdf

癌症进展2023 年 2 月第 21 卷第 3 期ONCOLOGY PROGRESS,Feb 2023 V ol.21,No.3*病 例 报 告*乳腺硬化性腺病伴低级别腺鳞癌乳腺硬化性腺病伴低级别腺鳞癌1 1例并文献复习例并文献复习毛昕，李红娜，胡倩岚，张爽，宋旭东#华北理工大学附属医院病理科，河北 唐山 0630000关键词关键词：乳腺硬化性腺病；乳腺低级别腺鳞癌；免疫组化中图分类号中图分类号：R R737737.9 9文献标志码文献标志码：AdoiAdoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2023.21.03.29乳腺低级别腺鳞癌是一种罕见的乳腺化生性癌，其生物学行为与其他化生性癌截然不同，具有较好的预后。乳腺低级别腺鳞癌合并乳腺硬化性腺病在临床更为罕见。本文对华北理工大学附属医院收治的 1 例乳腺硬化性腺病伴低级别腺鳞癌患者的临床资料及病理特征进行分析，并结合相关文献进行探讨。1 1病历资料病历资料患者女，43岁，主因发现右侧胸壁肿物半年余入院。查体：双乳对称，乳房皮肤未见明显异常，乳头未见内陷、偏斜、溢血及溢液。右乳腺内上象限近胸壁处可触及一大小约 2.0 cm1.2 cm 的肿物，肿物较光滑，质地较硬，边界清楚。超声检查示：右乳腺内上象限距乳头5.0 cm处探及一中低回声区，乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）分级为 3 级，大小为 2.2 cm1.1 cm。钼靶检查示：右乳腺内上象限近胸壁区局限性不对称致密影，BI-RADS 分级为3级。行右胸壁肿物切除术，术中右乳腺内上象限近胸壁处可见一直径约 2.0 cm的肿物，灰白，质硬，边界欠清。病理检查：巨检。送检部分切除的乳腺组织大小为2.8 cm2.0 cm1.2 cm，表面未见皮肤，组织切面灰黄，中心可见一灰白区，约 1.2 cm1.1 cm，质实，边界尚清。镜检。病变范围局限，呈单节结状，界限较为清楚。整个结节均含纤维硬化性间质，结节一侧约 2/3的区域在硬化背景中查见较多挤压变形的腺管，部分呈条索状，腺上皮缺乏异型性，表现为乳腺硬化性腺病的形态特点。结节内另外 1/3 的区域在硬化性间质中杂乱分布着拉长或逗点状腺管结构，部分细胞巢见鳞状分化，呈实性小巢浸润性生长，细胞巢周围可见淋巴细胞聚集（图1）。两种病变细胞的形态均温和，核分裂象罕见。伴鳞状分化的腺管或细胞巢与硬化性腺病中呈条索状挤压的部分腺管交错移行，移行区间质无明显变化，表现为纤维硬化性间质。免疫组化。乳腺硬化性腺病区域内小管周围p63、钙调理蛋白（calponin）及 CD10 均为阳性，移行区部分腺管周围染色缺失。对侧病变区域内腺管及鳞状细胞分化癌巢雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均为阴性，鳞状细胞分化癌巢细胞角蛋白（cytokeratin，CK）5/6 和 p63 均为阳性（图 2A），CK7和 CK8/18均为阴性（图 2B）；腺管结构CK7和CK8/18均为阳性，CK5/6为阴性，肌上皮标志物p63、calponin及CD10均为阴性。以上两种病变区域 Ki-67 为 3%5%，无显著差异。病理诊断：右乳腺硬化性腺病伴低级别腺鳞癌。2 2讨论讨论乳腺低级别腺鳞癌属于乳腺化生性癌的一种特殊亚型，较为罕见，呈低度恶性，1987年由Rosen和 Ernsberger1首次报道。乳腺低级别腺鳞癌的高#通信作者（corresponding author），邮箱：BA图图1 1乳腺低级别腺鳞癌组织的镜检形态乳腺低级别腺鳞癌组织的镜检形态注：A.低倍镜下可见硬化的背景中散在分布异型的腺管及鳞状细胞分化癌巢苏木精-伊红（hematoxylin and eosin，HE）染色，100；B.高倍镜下可见腺管缺乏肌上皮成分，鳞状细胞分化癌巢呈逗点状浸润性生长，细胞呈多角形，细胞质嗜酸性，可见细胞间桥，核分裂象罕见（HE染色，400）BA图图2 2乳腺低级别腺鳞癌组织的免疫组化结果乳腺低级别腺鳞癌组织的免疫组化结果注：A.鳞状细胞分化癌巢p63阳性（Elivison法，40）；B.鳞状细胞分化癌巢CK8/18阴性（Elivison法，100）345癌症进展2023年2月第21卷第3期发年龄为45岁左右，青年女性也可发生，临床表现多为无痛性肿块，肿瘤直径为 0.68.6 cm2。其典型组织学特点是鳞状细胞分化癌巢及腺癌癌巢在富含梭形细胞的间质中浸润性生长，癌巢排列杂乱无章，肿瘤边界常不清。腺癌常被挤压呈逗点状或条索状，鳞状细胞分化癌巢由多角形细胞构成，可见不同程度的角化3。间质呈旋涡状排列在肿瘤细胞巢的周围，或呈柔和的梭形细胞伴随纤维化及黏液变性4。免疫组化 ER、PR、HER2 通常为阴性，仅少数病例报道HER2过表达。上皮标志物通常表达，肌上皮标志物可呈不同程度的表达或完全缺失，鳞状细胞分化癌巢可表达 CK5/6 或p632,5。本例患者肿瘤组织成分可见鳞状细胞分化癌巢及腺管浸润性生长，并可见细胞间桥及单细胞角化，腺管挤压变长呈逗点状，鳞状细胞分化癌巢 CK5/6、p63 均为阳性，ER、PR、HER2 均为阴性，符合乳腺低级别腺鳞癌的诊断。因乳腺低级别腺鳞癌的免疫标志物ER、PR及HER2常呈阴性表达，文献中通常将其归类为三阴性乳腺癌。但乳腺低级别腺鳞癌与经典的三阴性乳腺癌在临床表现、组织学特点及预后等方面表现不同，前者常表现为惰性，预后好，较少发生远处转移6。Bataillon等4对10例乳腺低级别腺鳞癌患者进行基因测序，发现乳腺低级别腺鳞癌患者中磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸 3-激酶催化亚单位（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）突变较为常见（7/10），并且缺乏肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）突变（0/10），与高级别化生性癌同时存在 PIK3CA 和TP53 突变形成对比。这表明在分子进化途径中，乳腺低级别腺鳞癌不遵循其他传统乳腺化生性癌的分子改变，因此其应与高度恶性的化生性癌和其他侵袭性行为相关的三阴性乳腺癌区分开。乳腺硬化性腺病合并低级别腺鳞癌在临床中较为罕见，国内仅报道 1 例7。Wilsher 等8研究分析13例富含鳞状增生的复杂性乳腺硬化性腺病和4例乳腺低级别腺鳞癌患者的临床特征，发现两种病变部分患者均存在 PIK3CA突变，提出乳腺硬化性腺病可能是乳腺低级别腺鳞癌的早期表现形式。因此，乳腺低级别腺鳞癌可能是乳腺硬化性腺病继发癌变的一种罕见表现。乳腺低级别腺鳞癌同样可合并其他类型的良性或恶性病变，如导管内乳头状瘤、鳞状细胞癌、肌纤维母细胞瘤等，但相关机制尚未明确6-7,9。乳腺低级别腺鳞癌较为罕见，需与以下几种疾病进行鉴别：乳头浸润性汗管瘤样腺瘤（infiltrating syringomatous adenoma of the nipple，ISAN）。ISAN 是乳腺罕见的一种良性病变，在组织学形态上与乳腺低级别腺鳞癌难以鉴别，最主要的不同点是发病部位不同，ISAN 的发病部位在乳头及周围皮肤，可表现为皮肤糜烂、红肿，乳头可表现为回缩、溢血及溢液等，乳腺实质内常无病变累及；而乳腺低级别腺鳞癌的发病部位常常在乳腺实质内，有向皮肤表面浸润的表现10。乳腺腺鳞状增生（adenosquamous proliferation，ASP）。ASP 和乳腺低级别腺鳞癌在形态学及免疫组化方面具有极其相似的表现，Wilsher等8对ASP与乳腺低级别腺鳞癌患者进行基因对比分析，认为乳腺低级别腺鳞癌可能是 ASP持续发展的结果。ASP常与硬化性的背景同时出现，通常很少形成单纯的肿块，累及范围比较局限，表现为在乳腺增生的成分中可见鳞状或腺样分化，但是缺乏乳腺低级别腺鳞癌的乳腺小叶间浸润性生长模式，并且乳腺低级别腺鳞癌的病变范围较广，通常在病变周围出现纤维结缔组织也提示为乳腺低级别腺鳞癌。但是这两者的鉴别具有一定的主观性，需要加大样本量进一步研究7。乳腺鳞状细胞癌。乳腺鳞状细胞癌是好发于绝经女性的一种乳腺化生性癌，组织学通常表现为边界清楚，常合并囊腔，囊腔主要位于肿瘤中央，内含坏死物，类似于脓肿，囊腔的形成通常认为是鳞状细胞癌快速生长的结果。囊腔周围围绕恶性鳞状细胞，可伴有角化不全或角化亢进，不伴随腺癌成分9。免疫组化表现为三阴性乳腺癌，且肿瘤细胞 CK34E12 及 p63 呈弥漫强阳性，Ki-67水平通常较高，与低级别腺鳞癌有较大差异11。当出现两种及以上的混合性病变时，预后主要取决于恶性程度较强的肿瘤。乳腺硬化性腺病属于良性病变，乳腺低级别腺鳞癌属于低度恶性病变，因转移率非常低，首选治疗方式为辅助化疗下的保乳手术，术后预后较好，但切除不充分时复发率较高6。同时，乳腺硬化性腺病并发乳腺癌有双侧复发风险，因此对健侧乳腺的持续检查也是十分重要的12。本例患者术后随访 10 个月，双侧乳腺均未复发。参参 考考 文文 献献1 Rosen PP,Ernsberger D.Low-grade adenosquamous carcinoma.A variant of metaplastic mammary carcinomaJ.Am J Surg Pathol,1987,11(5):351-358.2 陈椿林,孙峰,陈荣建,等.乳腺低级别腺鳞癌3例临床病理分析J.中国现代医生,2013,51(8):70-73.3 刘洪博,王文智,邱雷,等.乳腺低级别腺鳞癌1例J.临床346ONCOLOGY PROGRESS,Feb 2023 V ol.21 No.3与实验病理学杂志,2016,32(8):956-957.4 Bataillon G,Fuhrmann L,Girard E,et al.High rate ofPIK3CA mutations but no TP53 mutations in low-grade adenosquamous carcinoma of the breastJ.Histopathology,2018,73(2):273-283.5 Geyer FC,Lambros MB,Natrajan R,et al.Genomic and immunohistochemical analysis of adenosquamous carcinomaof the breastJ.Mod Pathol,2010,23(7):951-960.6 Yang GZ,Liang SH,Shi XH.A novel collision tumour ofmyofibroblastoma and low-grade adenosquamous carcinoma in breastJ.Diagn Pathol,2020,15(1):76.7 付丽梅,孙向洁,吕泓,等.乳腺硬化性腺病基础上的低级别腺鳞癌一例J.中华病理学杂志,2019,48(5):415-417.8 Wilsher MJ,Owens TW,Allcock RJ.Next generation sequencing of the nidus of early(adenosquamous proliferation rich)radial sclerosing lesions of the breast reveals evidence for a neoplastic precursor lesionJ.J Pathol ClinRes,2017,3(2):115-122.9 Kashu N,Oura S,Yoshida H,et al.A case of squamous cellcarcinoma