乳酸菌对结直肠癌影响的研究进展_张龙.pdf

癌症进展2023 年 3 月第 21 卷第 5 期ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21,No.5*综述*乳酸菌对结直肠癌影响的研究进展乳酸菌对结直肠癌影响的研究进展张龙1，王彩霞2，武永胜3#内蒙古医科大学1胃肠外科学系，2心血管内科学系，呼和浩特 0100203内蒙古医科大学附属人民医院腹部外科A区，呼和浩特 0100200摘要摘要：结直肠癌是消化系统中常见的恶性肿瘤，不同分期患者临床治疗手段也有所不同，近年来又兴起了益生菌治疗方法，其中乳酸菌作为一种重要的益生菌越来越受到重视。目前认为乳酸菌可以通过分泌吲哚-3-乳酸、下调微小RNA（miRNA）-155及上调miRNA-26b、miRNA-18a等小分子物质抑制结直肠癌的发展，同时乳酸菌在肠道可产生共轭亚麻酸，并分泌胞外多糖，促进肿瘤细胞凋亡。部分乳酸菌还可以增加肠道内短链脂肪酸含量，促使更多益生菌生长，减少细胞癌变。另外，乳酸菌还可通过影响多种信号通路起到抑癌作用。再者，乳酸菌还可以下调促炎因子的表达，进而降低结直肠癌发生率。可见，乳酸菌可以通过多种方式抑制结直肠癌的发生发展，值得深入研究探讨，这也是它被临床应用和重视的原因。关键词关键词：结直肠癌；乳酸菌；肠道菌群；益生菌中图分类号中图分类号：R R735735.7 7文献标志码文献标志码：AdoiAdoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2023.21.05.03结直肠癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，是世界第三大肿瘤，病死率居第二位1。预计2022年中国新增结直肠癌患者59万例，并呈上升趋势2。结直肠癌病因复杂多样，遗传因素与环境因素相互作用，共同促进结直肠癌的发生、发展，此外，结直肠癌的发生发展也时刻受肿瘤微环境的影响。肠道具有大量的微生物群，易于形成肿瘤细胞宜生的微环境。有研究显示，乳酸菌不仅能够调节肠道微环境，还可以抑制结直肠癌的发生发展，临床意义深远3。1 1肠道菌群与乳酸菌肠道菌群与乳酸菌肠道菌群常被称为“被人遗忘的器官”。在人体消化道中发现数千亿种微生物，包括细菌、真菌、病毒、古生菌和原生生物4。在正常情况下，肠道菌群保持动态平衡，与宿主相互作用，维持内环境的稳态，故肠道菌群可以看作是体内的一个细菌器官，具有多种功能5，如维持肠黏膜屏障，减少外界刺激对肠道的损伤，提高机体免疫力。随着年龄的增长，肠道菌群不断发生变化，每天肠道菌群更新的总数量和总质量分别为（10400）万亿个和602000 g，比人体细胞更新数量大6。肠道菌群中有害菌的丰度增多以及益生菌的丰度减少是发生结直肠癌的原因之一7-9。乳酸菌作为常见益生菌，与结直肠癌有着密切的联系，其具体可分为乳杆菌属、链球菌属、明串珠菌属、双歧杆菌属和片球菌属，共5个属。Zhang等10发现乳酸菌的摄入量与肿瘤的发生发展呈负相关，另有研究发现健康人群的粪便样本中嗜酸乳杆菌和植物乳杆菌的丰度显著增加11。由此可以看出，乳酸菌在维持肠道稳态中发挥重要作用。此外，Zinatizadeh 等12对比了健康人、息肉患者、结直肠癌患者的肠道菌群，乳酸菌的丰度在三者间呈梯度下降的趋势，这体现了乳酸菌对结直肠癌有潜在的预防作用。对于结直肠癌患者，无论处于早期还是晚期，乳酸菌对其都是有益的，尤其是在早期阶段13。增加乳酸菌的丰度，可以竞争性抑制有害菌在肠道中的生长和繁殖。研究发现，使用乳酸菌后的化疗患者腹泻发生率明显降低14，使患者生活质量得到提升。2 2乳酸菌与结直肠癌的关系乳酸菌与结直肠癌的关系2 2.1 1 乳酸菌分泌小分子物质抑制结直肠癌的发展乳酸菌分泌小分子物质抑制结直肠癌的发展乳酸菌可以分泌小分子物质，抑制结直肠癌的发展。Dai等15发现，结直肠癌患者粪便中鸡乳杆菌的数量显著减少。随后Sugimura等16用鸡乳杆菌上清液培养 HCT116 细胞和结直肠癌类器官发现，肿瘤细胞凋亡增加，并对上清液成分进行分析，发现上清液中吲哚-3-乳酸（indole-3-lactic acid，ILA）的含量明显上升，并且通过体内外实验证明ILA具有抑制结直肠癌发生发展的功效。静脉麻醉药物丙泊酚的使用，会增加肠道黏膜表面的乳酸杆菌丰度，下调微小RNA（microRNA，miRNA）-155的表达，以此抑制Toll样受体4（Toll-like recep-tor 4，TLR4）/核因子B（nuclear factor-B，NF-B）通路的激活，从而减少炎性因子分泌，进而揭示下调miRNA-155可抑制炎症诱导的结直肠癌的发生17。而另一项研究发现，嗜酸乳杆菌和双歧杆菌可以显著上调miRNA-26b、miRNA-18a，从而抑制结直肠癌的发生18。不同miRNA对结直肠癌产生的影响不一，这为以后的研究中发掘更多种类的miRNA奠定了坚实的基础。鼠李糖乳杆菌通过分泌囊基金项目：内蒙古自治区卫生健康科技计划项目（202202219）#通信作者（corresponding author），邮箱：473癌症进展2023年3月第21卷第5期泡，抑制结直肠癌的发生19，在生长发育早期，鼠李糖乳杆菌通过肠道定植，促进肠上皮分化和肠道黏膜屏障的形成；因此，生命早期鼠李糖乳杆菌定植可以改善从幼年期到成年期的肠道菌群失调，并预防癌变20。这说明乳酸菌制剂有望成为预防肿瘤的新手段。植物乳杆菌可产生共轭亚麻酸，还能分泌胞外多糖，这些都能促进结直肠癌细胞凋亡21-22。瑞士乳杆菌分泌的胞外多糖，通过活性氧依赖性途径和线粒体依赖性途径，诱导结肠癌细胞凋亡23；干酪乳杆菌产生的胞外多糖，可诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，从而抑制结直肠癌细胞生长24。所以利用微生物分泌物辅助治疗肿瘤将作为肿瘤治疗的新方向，如通过口服唾液乳杆菌可抑制蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称 AKT）活化，使其下游因子细胞周期蛋白 D1（cyclin D1）和环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的活性降低，使结直肠癌细胞凋亡，进而发挥抗肿瘤作用25。2 2.2 2 乳酸菌产生短链脂肪酸乳酸菌产生短链脂肪酸（short chain fatty acshort chain fatty ac-id id，SCFASCFA）对结直肠癌的影响对结直肠癌的影响SCFA可以通过增加其他益生菌丰度等途径，预防结直肠癌的发生。有研究发现，SCFA具有抑制组蛋白去乙酰化酶的功能，会导致组蛋白乙酰转移酶增加，进而调节肿瘤抑制因子的转录活性和免疫调节基因的活性，以此降低炎症和结直肠癌的发生风险26。Genua等27发现，结直肠腺瘤及结直肠癌患者体内SCFA的含量明显下降。Ohara和 Suzutani28让健康人服用双歧杆菌酸奶，5 周后收集粪便发现其中 SCFA 的含量明显增加。研究发现，通过食用白藜芦醇，可显著增加结直肠癌小鼠体内的SCFA29。而酪酸梭菌（乳酸菌的一种）则可产生SCFA和胆酸，SCFA可促进益生菌的生长，下调WNT信号转导通路的表达，在抑制结直肠癌的发生、发展中有明显效果30。丁酸具有抑制脂多糖形成、降低结直肠癌发生率的重要作用，其中结壳乳杆菌主要以丁酸为主要SCFA合成形式31。越来越多的研究表明，较高的肠道SCFA浓度能使肠道内的其他益生菌增多，对预防早期结直肠癌的发生有重要意义32。2 2.3 3 乳酸菌在结直肠癌发生发展信号通路中的影响乳酸菌在结直肠癌发生发展信号通路中的影响乳酸菌可通过多种信号通路抑制结直肠癌的发生及发展。嗜热链球菌通过分泌-半乳糖苷酶分解乳糖产生半乳糖，半乳糖会干扰腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），导致 Yes 相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）的磷酸化和氧化磷酸化激活；同时使双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌增多，有害病原菌减少，在动物模型中发现可有效预防结肠肿瘤的发生33。植物乳杆菌在体外通过内质网激活氨基末端蛋白激酶（c-jun N-terminal kinase，JNK）/p38/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，诱导结直肠癌细胞凋亡34；此外，植物乳杆菌还可产生-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid,GABA），活化的GABA受体通过抑制环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）依赖性信号通路和细胞抗凋亡蛋白 2（cellular inhibitor ofapoptosis protein 2，cIAP2）的表达，促进结直肠癌细胞凋亡35；它还可以分泌油酸、胞苷、齐墩果酸和育亨宾等物质，通过下调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）信号通路抑制 MMP2 和 MMP9 的表达，进而抑制结直肠癌的转移36。副干酪乳杆菌可以通过胞外囊泡抑制丙酮酸脱氢酶激酶 1（pyruvate dehydrogenasekinase 1，PDK1）/AKT/B 细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）信号通路，促进结直肠癌细胞凋亡37。嗜酸乳杆菌分泌的S层蛋白通过抑制磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphati-dylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）和 AKT 的磷酸化，从而抑制肿瘤的发生38。由此可见，乳酸菌通过影响多种信号通路，以达到抗肿瘤效果。相反，Bai 等39发现吸烟将诱导肠道乳酸菌丰度减少，有害菌群丰度增加，有害菌群将产生过多的牛 磺 脱 氧 胆 酸（taurodeoxycholic acid，TDCA），TDCA 可以激活结肠上皮中的致癌 MAPK/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated ki-nase，ERK）通路，促使结直肠癌的发生。上述均可说明增加乳酸菌的丰度，可抑制多种结直肠癌信号通路，促进结直肠癌细胞凋亡，抑制结直肠癌的进展。2 2.4 4 乳酸菌通过抗炎作用抑制结直肠癌发展乳酸菌通过抗炎作用抑制结直肠癌发展研究人员通过对野生型小鼠粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）进行研究发现，炎症小鼠体内乳酸菌的丰度增加，可抑制结直肠炎诱导的结直肠癌发生40。2 2.4 4.1 1 乳酸菌制剂对炎症发生的抑制作用乳酸菌制剂对炎症发生的抑制作用通过口服植物乳杆菌YYC-3发现小鼠肠道黏膜损伤有所改善，且下调促炎细胞因子白细胞介素（interleu-kin，IL）-6、IL-17 和 IL-22 的表达41，起到抗炎作用。Toll样受体通过感知内源性共生微生物群变化并向组织传递重要的调节信号，在预防肠道异常免疫反应方面起着重要作用。Toll样受体蛋白敲除小鼠的肠道菌群中乳酸菌总体丰度下降，小鼠的整体状况和肿瘤数量更加严重，恢复丢失的乳酸杆菌物种能减少肿瘤数量42，抑制炎症因子（如IL-1、IL-6）表达和趋化因子分泌43，有效改善炎症的严重程度。474ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21 No.52 2.4 4.2 2 乳杆菌联合化疗药物增强结直肠癌的治疗乳杆菌联合化疗药物增强结直肠癌的治疗效果效果通过乳杆菌与化疗药物联合应用发现，在肿瘤微环境中 CD8+T 细胞、效应 T 细胞（CD44+、CD62+）增加，调节性T细胞（CD4+、CD25+）和M2型巨噬细胞减少，可增强化疗药物对结直肠癌的治疗效果44；并且益生菌制剂能增强给药后 ERK（Thr202/Tyr204）的磷酸化水平，并降低结直肠癌细胞和肿瘤组织中 MYC 原癌基因，bHLH 转录因子（MYC proto-oncogene,bHLH transcription factor，MYC）的表达，抑制