药剂学综述阿司匹林的研究进展.doc

阿司匹林的研究进展 【摘要】阿司匹林是一种临床常用的非甾体抗炎药，广泛应用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。小剂量时具有抗血小板聚集作用，但是大剂量时会引发胃肠道反应，凝血障碍，水杨酸反应等。因为这些副作用，研制出了肠溶剂、阿司匹林的缓释或控释制剂等。同时，阿司匹林与氯吡格雷、奥扎格雷、他汀类药物、尿激酶、EPA + DHA等药物的联合应用可治疗多种疾病。本文介绍了阿司匹林的历史和关于剂型、联合用药的相关研究进展。 【关键字】阿司匹林,历史，剂型，联合用药 阿司匹林，又称乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)，系统命名为2-乙酰氧基苯甲酸(2-acetoxybenzoic acid)。分子式：C9H8O4，相对分子质量：180．16，熔点：135～136℃，密度：1.40g·cm-3。它是一种临床常用的非甾体抗炎药，常用于解热镇痛、抗炎、抗风湿、抑制血小板聚集作用，还可以降低结肠癌的风险。本文主要对阿司匹林的历史、剂型、联合用药等进行了综述。 1. 阿司匹林的历史 阿司匹林是家喻户晓的经典药物之一。早在1899年，阿司匹林就作为商品化的药物进入市场。在长达100多年的时间里，阿司匹林可谓创造了人类史上的一个奇迹。 19世纪末期，由Friedrich Bayer创办的拜耳公司只是一家很小的染料公司。由于当时的染料行业很不景气，Bayer决定转行，创办了自己的药物研究所。阿司匹林正是在这里诞生的。 1897年，拜耳公司的职员Felix Hofman声称，他在水杨酸分子上装配了一个乙酰基，得到了一种药效更好，副作用小很多的抗炎症药物——阿司匹林。Hoffman的这一说法得到了拜耳公司的认可，甚至在很长一段时间内，人们都认为阿司匹林就是Hoffman发明的。 不过到了1949年，拜耳公司另一位员工Arthur Eichengrtin却宣称，自己当时是Hofman的领导，是他下令让Hofman尝试水杨酸乙酰化的，而Hofman本人甚至根本不知情。只是由于Eichengriin是犹太人，在二战期间德国人对犹太人的压制，使得拜耳公司始终不肯承认他的贡献，因而世人也未能得知这样一位人物。 直到20世纪9O年代，英国史学家Walter Sneader获得拜耳公司的特许，查阅了众多的档案，才将这一事件公诸于世。有趣的是，事实上，这两位拜耳员工都不是阿司匹林真正的发明者。早在1853年，法国化学家Charles Gerhardt就已经尝试过将水杨酸乙酰化 ，只不过未能得到纯品。1859年，vonGilm用另一种方法合成了水杨酸，且获得了纯净的产物。 自阿司匹林问世以来，人们从未间断过对其新功效的研究。除镇痛作用外，它还有退烧、消炎的作用。1950年，阿司匹林曾作为“销量最好的止痛药”而被载入吉尼斯世界纪录。然而，阿司匹林的酸毕竟刺激胃肠道，随着扑热息痛、布洛芬等镇痛药物相继被开发，阿司匹林便逐渐被替代，这直接导致了20世纪70年代阿司匹林的销量大幅衰退。但是，20世纪80年代初，人们惊奇地发现，阿司匹林除了可以止痛、退热和消炎外，还具有抗凝血和舒张心血管等作用。并因此可以大大降低心血管疾病患者的死亡率，降低心梗患者第二次的发病率。而且，由于阿司匹林毒副作用小，少量服用不会引起身体不适，现在已成为绝大多数家庭的常备药品如今全世界阿司匹林的年消耗量已达5万吨之多，足以见其之畅销[1]。 2. 阿司匹林的剂型 2.1阿司匹林普通片剂 阿司匹林的片剂是临床上常用的剂型，但阿司匹林是难溶性药物，不易从其制剂中释放、溶出。因而使用各种辅料来增强阿司匹林的溶出度，同时改变它的有效期。影响阿司匹林溶出度的主要因素为填充剂、崩解剂、润滑剂。陈强[2]等选择淀粉、L-HPC、SDS对阿司匹林片剂的处方优选进行了考察。此实验，采用U 7（73）均匀实验设计，并对每个方案制成的阿司匹林片进行溶出度试验，利用单指数函数进行拟合，以溶出速率常数K为处方优选指标。结果表明，优选出的阿司匹林片处方为淀粉用量为5%，低取代羟丙基纤维素的用量为5%，十二烷基硫酸钠的用量为3%。优化后的阿司匹林片15min内可以实现100%溶出，T50为1.5 min，Td为2.3 min，说明优选后的处方在提高阿司匹林溶出速度方面是成功的。周礼玲[3]则研究了不同辅料对阿司匹林片剂稳定性的影响。实验中分别使用了淀粉，β－环糊精，乳糖作为辅料制作阿司匹林片剂。并且使用经典恒温实验法考察不同片剂的稳定性，并预测其有效期。实验表明:用乳糖作为阿司匹林片剂的辅料，可以减少片剂的吸湿，这样就会延缓阿司匹林的水解，使阿司匹林的有效期较另两种辅料明显延长。 2.2 阿司匹林的肠溶剂 因阿司匹林刺激胃黏膜，大剂量服用易造成胃溃疡和胃出血的缺点，而采用肠溶剂。Vera E. Valkhoff等[4]，研究低剂量阿司匹林与胃肠道出血的相关危险因素，得出低剂量阿司匹林的使用相关联的风险增加消化道溃疡和出血。在风险低剂量的阿司匹林用户因此建议服用质子泵抑制剂。上消化道出血的一个最常见的并发症，消化性溃疡相关疾病。大多数患者感染幽门螺杆菌幽门螺杆菌的感染被认为是一个出血性溃疡的主要原因。非甾体抗炎药物（NSAIDs），阿司匹林也被认为是出血性消化性溃疡病的重要原因，NSAIDs是一种最常用的类药全球。由于广泛使用NSAIDs，患者严重的绝对数量NSAID引起的胃肠道并发症是增加[5]。阿司匹林用特殊肠溶材料包衣后，由于肠溶衣在酸性条件下即胃液中不溶解，而在碱性条件下即肠液中溶解并释放出药物达到治疗的目的，因此，可有效防止阿司匹林在胃中分解失效，避免对胃黏膜的刺激。 如今阿司匹林肠溶剂被做成了肠溶片、肠溶胶囊、肠溶滴丸等。 2.3 阿司匹林的溶缓释或控释制剂 缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的依从性的制剂；控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能增加患者的依从性的制剂。 张晓旭等[6] 采用亲水凝胶骨架材料HPMC和水不溶性骨架材料EC来研究对阿司匹林缓释片缓释效果的探讨。此实验共设计了4个处方，亲水凝胶骨架片制备、不溶性骨架片的制备、混合型骨架片的制备(加入HPMC、EC两种骨架材料)、普通阿司匹林片的制备(对照组)。实验表明：EC比HPMC的缓释效果更强一些，HPMC、EC混合骨架材料缓释效果最强，但存在溶出太慢问题。程三芳等[7] 以主药阿司匹林和崩解剂为片芯，乙基纤维素(EC)为包衣材料，聚乙二醇6000(PEG6000)为致孔剂,羟丙甲基纤维素(HPMC)为增塑剂，采用压制包衣法制备出脉冲控释片。 2.4 阿司匹林的泡腾片 泡腾片是以适宜的酸和碱为崩解剂制成的一种片剂。泡腾片入水后会产生大量二氧化碳气体从而迅速溶解,药物起效迅速,生物利用度高,携带方便且成本低,故近年发展较快。王文星[8]使用了高效液相色谱法对阿司匹林泡腾片的有关物质及含量进行了检测，这样可以避免其中辅料对检测的影响。 3.联合用药 联合用药是指为了达到治疗目的而采用的两种或两种以上药物同时或先后应用。用药品种偏多，使药物相互作用的发生率增加，影响药物疗效或毒性增加。本文叙述阿司匹林联合用药。陈玉辉等[9] 探讨奥扎格雷联合阿司匹林治疗急性脑梗死(ACI)的安全性。此实验使用阿司匹林肠溶片和奥扎格雷钠氯化钠注射液，患者根据用药情况分为联用奥扎格雷组和单用阿司匹林组，记录使用抗血小板药物相关的不良反应，观察到奥扎格雷联合阿司匹林治疗ACI并未增加出血相关的药物不良反应，但可能增加对肝功能的损害。 马正荣[10] 研究抗血小板药物阿司匹林与阿托伐他汀联合用药对预防脑梗死复发的临床效果。将患者分成两组，每组都给予脑梗死首发后常规治疗，在此基础上，治疗组给予口服阿托伐他汀钙片，同时每晚口服阿司匹林肠溶片100mg/d；对照组仅每晚口服阿司匹林肠溶片100 mg／d。治疗时间为12个月。对两组患者治疗前后颈动脉斑块情况进行比较，得出治疗前，2组患者颈动脉斑块无显著差异(P>0．05)。治疗12个月后，治疗组不稳定斑块率较治疗前显著下降，差异有统计学意义(P<0．05)；对照组治疗后不稳定斑块率亦有下降，但差异无统计学意义(P>0．05)。治疗组治疗后不稳定斑块率显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0．05)。阿司匹林与阿托伐他汀联合用药后可降低脑梗死患者复发率及不稳定斑块率，其在预防脑梗死复发事件上具有明显的作用。 肖育[11] 研究阿司匹林、氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗短暂性脑缺血发作。将120例TIA患者随机分为观察组和对照组各60例，对照组阿司匹林、氯吡格雷等常规治疗，观察组在其基础上加用阿托伐他汀治疗；连用15天后观察两组患者的临床疗效、凝血功能变化，并观察有无药品不良反应，随访1年观察两组TIA患者脑梗塞发生率。本研究结果显示，阿司匹林、氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗TIA疗效较单纯抗血小板治疗为优，更好的改善了患者的血液流变学，降低了发展为脑梗塞的风险，且并未增加不良反应发生率。 周万辉[12] 对尿激酶阿司匹林联用静脉溶栓治疗急性心梗进行临床观察。患者随机分为尿激酶阿司匹林联用组和尿激酶组，疼痛剧烈患者给予硝酸甘油或哌替啶镇痛治疗，若出现出血倾向，立即停止给药，予以抗纤维蛋白溶酶药治疗。对出现的不良反应结果进行统计处理，尿激酶与阿司匹株联合治疗急性心肌梗死可显著降低病死率，安全可靠。 Cathy M. Helgason等[13] 对阿司匹林、氯吡格雷联合治疗血小板聚集和补充进行研究，使30位慢性缺血性脑卒中患者使用阿司匹林、氯吡格雷联合治疗3个月，并观察体外血小板聚集，血小板补充和尿11脱氢血栓素B 2的排泄。阿司匹林、氯吡格雷联合应用可降低血小板的聚集和补充，并可减少尿11脱氢血栓素B 2的排泄。统计分析单独使用阿司匹林和联合氯吡格雷两组，得到的结果差异较大。每个病人在一段时间内聚类和变量的相互作用也会改变。 Naozumi Kubota等[14]对经皮冠状动脉介入治疗（PCI）使用他汀类药物和阿司匹林提高长期治疗结果。应用标准阿司匹林治疗后冠状动脉干预，他汀类药物还规定防止继发性冠状动脉疾病。实验表明他汀类药物加阿司匹林治疗改善PCI术后患者的长期临床结果。 Robert C. Block等[15] 研究EPA + DHA和阿司匹林对炎性细胞因子和血管生成因子的影响。研究发现阿司匹林加ω3脂肪酸eicosapen taenoic酸的组合（EPA）和二十碳六烯酸（DHA）协同抑制血小板功能，阿司匹林，EPA，DHA已经证明，反炎症的性质。 阿司匹林可治疗多种疾病，但同时它的副作用也是不可忽视的。阿司匹林新的剂型可以规避一些副作用。同时研究阿司匹林与其他药物的联合应用，可以使治疗效果加强。这些新的进展可以指导我们更好的使用阿司匹林。 【参考文献】 [1] 张子旸,陈家华. 阿司匹林-充满生机的百年经典. 大学化学,2010,4,25:48-53 [2] 陈强,马桂芝.阿司匹林片剂的处方优选. 新疆医科大学学报,2010, ，33(9):1047-1049 [3] 周礼玲. 不同辅料对阿司匹林片剂稳定性的影响. 黑龙江医药,2008,6;42-43 [4] Vera E. Valkhoff, MDa,b, Miriam C.J.M. Sturkenboom, PharmD.Risk factors for gastrointestinal bleeding associated withlow-dose aspirin. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology,2012:125–140 [5]