16氯唑沙宗杂质的遗传毒性研究*刘洋，汪玉馨，王瑶，李晓洁，孟长虹江苏省食品药品监督检验研究院，国家药品监督管理局化学药品杂质谱研究重点实验室，南京210019摘要目的：本试验在体外条件下研究氯唑沙宗杂质是否具有遗传毒性，为临床用药安全提供依据。方法：采用Derek和Sarah方法，从定量构效关系（Q)SAR的角度对氯唑沙宗杂质进行分类和评价。对于软件预测结果为阳性的杂质，进一步采用细菌回复突变试验验证上述结果。结果：氯唑沙宗杂质6(CAS:889884-60-0）、杂质7(CAS：28443-50-7)的Derek和Sarah软件预测结果为阳性。细菌回复突变试验中，杂质6、杂质7在15～1250μg/血剂量范围内，在代谢活化系统S9存在或不存在的情况下，五种菌株的回变菌落数均未超过自发回变菌落数2倍以上，试验结果为阴性。结论：氯唑沙宗杂质6、杂质7体外细菌回复突变试验结果均为阴性，可以按照非遗传毒性杂质进行控制。关键词遗传毒性杂质；细菌回复突变；氯唑沙宗；定量构效关系中图分类号R927.11;R991文献标志码马A文章编号1673-7806(2024)01-016-04药品在生产合成和贮运过程中可能会引人和产生对人体有害的杂质，由于杂质的存在会带来潜在的安全性风险，需要在充分研究基础上加以有效控制。遗传毒性杂质在很低的浓度下即可诱导基因突变以及染色体的断裂和重排，具有潜在的致癌性[2],因而是杂质研究和控制的重点。图1中的氯唑沙宗是用于治疗各种急性、慢性软组织（肌肉、韧带、筋膜)扭伤、挫伤，运动后肌肉酸痛，肌肉劳损所引起的疼痛，由中枢神经病变引起的肌肉挛以及慢性筋膜炎3。目前未见文献报导氯唑沙宗杂质的遗传毒性，因此呕需研究氯唑沙宗杂质的遗传毒性，建立适当合理的约束，以确保其临床用药安全。来自欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA)的新近指导方针都要求对药品中杂质进行遗传毒性评估，对具有警戒结构的杂质，则需要进行体外基因突变研究[4.5]。按照ICHM7指导原则的要求，需采用计算机定量构效关系模型（Q)SAR技术对氯唑沙宗杂质进行筛选评估。本文通过Derek和Sarah软件，发现在氯唑沙宗所有杂质中，杂质6[7-氨基-5-氯-2(3H)-苯并嗯唑酮]和杂质7（2-氨基-5-氯苯酚）（图1）存在引起遗传毒性的可能性。进一步采用细菌回复突变试验（鼠伤寒沙门氏*基金项目《中国药典》药品标准提高（编号2016-10）作者简介刘洋，女，副主任药师E-mail：liuyang1986@sina.com*通信作者孟长虹，女，主任药师E-mail:794975821@qq.com收稿日期2023-09-12...
