Vol.43No.7Jul.2023上海交通大学学报（医学版）JOURNALOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCE)Vol.43No.7Jul.2023JOURNALOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCE)家系全外显子组测序鉴定Wolfram综合征致病突变及其临床性状分析孟祥雨1，闫丹丹2，陈香慧2，赖思宇2，徐云1，耿瑞娜1，张红2，张蓉2，胡承2，严婧21.新乡医学院第一附属医院内分泌科，新乡453100；2.上海交通大学医学院附属第六人民医院内分泌代谢科，上海市糖尿病临床医学中心，上海市糖尿病重点实验室，上海市糖尿病研究所，上海200233［摘要］目的·拟鉴定一个可疑Wolfram综合征的中国糖尿病家系的致病基因和突变位点，并进行相关临床性状分析。方法·纳入糖尿病家系共12名成员。先证者于2013年5月到新乡医学院第一附属医院内分泌科初诊，并于2022年7月和2023年4月先后2次来院复诊；该家系其他成员分别为先证者的姐姐、父亲、母亲、祖父、祖母、伯伯、姑姑及外祖父、外祖母、大舅和小舅。收集研究对象的临床资料。利用全外显子组测序对该家系6名成员的致病基因及其突变位点进行筛查，并用Sanger测序进行验证；采用CADD、DANN、MetaSVM、Polyphen-2、SIFT和M-CAP生物信息学软件预测Wolfram综合征致病基因WFS1突变对其编码蛋白wolframin结构和功能的影响；使用Swiss-Model软件构建野生型和突变型wolframin蛋白的三维结构，并用PyMOL软件进行可视化；用ClustalOmega软件进行WFS1基因突变位点物种保守性估测；采用JNetPRED软件进行wolframin蛋白二级结构在线预测。结果·该家系中，先证者及先证者的姐姐均携带Wolfram综合征致病基因WFS1的复合杂合突变R558H和S411Cfs*131；先证者的父亲和祖父均携带R558H突变；先证者的母亲和外祖父均携带S411Cfs*131突变。R558H为罕见错义突变，而S411Cfs*131是一个尚未报道过的移码突变。生物信息学分析提示R558H位于wolframin蛋白α螺旋结构域上，为损害突变，且该突变区域的氨基酸序列在包括人类在内的12个进化程度不同的物种间具有较高的保守性。结论·利用家系全外显子组测序鉴定出Wolfram综合征的2个致病突变，可对Wolfram综合征现有基因型和表型谱进行补充，实现对糖尿病家系的早期诊断，并有助于对患者及时开展随访，以实现对疾病的早期干预和治疗。［关键词］全外显子组测序；Wolfram综合征；糖尿病家系；致病突变［DOI］10.3969/j.issn.1674-8115.2023.07.012［中图分类号］R446.9［文献标志码］AIdentificationofpathogenicmut...
