解螺旋·陪伴医生科研成长www.helixlife.cn1启动子甲基化与肿瘤本综述由解螺旋学员钦负责整理（2017年12月）DNA甲基化通常指DNA的5'-C胞嘧啶p磷酸G鸟嘌呤-3'（CpG）序列中胞嘧啶的C-5位添加甲基，而非CpG的DNA甲基化通常发生在胚胎干细胞群体中1。据报道，人类基因组中大约70％的CpG被甲基化1,2，不同组织类型基因组甲基化程度不同。CpG主要位于转座因子（LINE，SINE和ERV）和人类基因组的基因间区域。含有其一定CpG含量的区域称为CpG岛，CpG岛在正常体细胞组织中未甲基化，并且主要在基因启动子区域富集（>50％）。启动子CpG岛为核心启动子序列上游的序列可结合转录调节因子，影响通过转录因子和RNA聚合酶II与启动子结合的效率3。此外，CpG岛不具有共有序列或固定大小，而是某些转录因子（TF）结合的起始部位3，例如Sp1，Nrf1，E2F和ETS，其识别和结合位点含有CpG。人类癌症中的CpG岛甲基化表型改变超过体细胞突变4，异常甲基化与肿瘤形成和进展密切相关，且DNA甲基化改变被认为是人类肿瘤发生的早期事件。DNA甲基化改变可能导致基因表达变化，即由于CpG岛（或富含CpG）启动子DNA超甲基化引起的基因沉默和由于启动子的DNA低甲基化引起的基因激活。研究表明，基因体或转录区域的DNA甲基化与致癌基因过度表达有关5。然而事实上，大多数DNA甲基化异常仅仅是伴随事件，并不是所有的DNA甲基化改变都可导致基因表达的改变6-8。解螺旋www.helixlife.cn个体肿瘤类型可以根据DNA甲基化特征分成相应的亚组，为个体话治疗提供了很好的理论基础。1999年，Toyota等人首先确定了CpG岛甲基化表型（CIMP）阳性的独立的结肠直肠肿瘤亚群，而在其他结肠直肠肿瘤和正常组织中此CpG岛保持未甲基化状态，且CIMP结肠直肠与患者不良结果相关。后续实验显示CIMP肿瘤常常为女性的近端（右）结肠癌老年患者，且此类患者携带BRAFV600E（BRAFV600E）点突变以及由于启动子DNA超甲基化和微卫星不稳定性（MSI）引起的MLH1表观遗传沉默9。然而，这其中的机制并不清楚，因为其受到BRAF和MSI状态的影响10,11。而对33个发表的研究报告进行了全面的综合分析，其中描述了10,635例28例患者中CIMP状态与患者结局之间的相关性表明，无论MSI状态如何，CIMP状态与较短的无病生存（DFS）和总生存期（OS）相关12。此外，具有微卫星稳定（MSS）疾病的结肠癌患者与CIMP显着相关，OS降低。而且，CIMP状态可以作为为常规接受5-氟尿嘧啶（5-FU）辅助疗法患者DFS更长。这些报告表明CIMP特异性DNA甲基...
