解螺旋·陪伴医生科研成长www.helixlife.cn1免疫调节明星分子PD-1本综述由解螺旋学员洪渊负责修订（2018年10月）程序性死亡受体1（programmeddeath1，PD-1），其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来的，属于CD28家族成员，是一种单体糖蛋白，由288个氨基酸残基构成，分子量约为50~55kD，因其与细胞凋亡有关，因此命名为“程序性死亡受体1”1,2。PD-1可与其内源性配体PD-L1（B7-H1）或PD-L2（B7-DC）结合，PD-L1是PD-1的主要配体,调控作用更为突出，但PD-L2与PD-1的亲和性更强，可竞争PD-L1与PD-1的结合位点3,4。随着后续研究的深入，研究结果显示PD-1的主要功能不是参与细胞死亡，而是作为一种重要的免疫抑制分子，其可从多个层面阻止T、B细胞的激活：1）PD-1可直接影响T细胞激活早期免疫突触（immunologicalsynapse，IS)的形成5；2）PD-1与配体PD-L1/2的结合可减弱激活的T细胞中TCR和共刺激信号的激活6；3）PD-L1除了与PD-1结合外，还可与B7.1结合，从而阻断CD28-B7.1共激活信号7,8；4）PD-1在免疫抑制细胞——调节性T细胞中高度表达8；5）抑制ξ链连接蛋白(ZAP－70)与CD3的信号连接，阻断T细胞活化信号通路，从而抑制T细胞的增殖，同时抑制IL－2和IFN－γ等细胞因子的产生以及免疫球蛋白的分泌，进而达到抑制免疫应答防止自身免疫性疾病的发生9。综上可知PD-1作为免疫检测点，在免疫耐受中发挥着重要的作用。解螺旋www.helixlife.cn研究表明肿瘤微环境中呈现高度免疫抑制的状态，且已在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤等多种癌症的肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltratinglymphocytes，TILs）中发现了PD-1的高表达，且PD-1的高表达与肿瘤的分级、大小、淋巴结转移、远处转移等具有相关性10,11，说明PD-1在肿瘤发生中具有重要作用，于此同时，在多种肿瘤细胞中发现了PD-L1的高表达12,13，其与淋巴细胞表面的PD－1分子结合后削弱了机体的抗肿瘤免疫应答，从而促进肿瘤发生免疫逃逸。肿瘤细胞表面PD-L1的表达可能是应对肿瘤微环境的代偿机制。PD-1蛋白由N端细胞外结合域、跨膜结构域和C端胞浆结构域三部分组成，且胞浆结构域中含有一个免疫受体酪氨酸交换模体（immunoreceptortyrosine-basedswitchmotif，ITSM)和一个免疫受体酪氨酸抑制模体（immunoreceptortyrosine-basedinhibitorymotif，ITIM)。当PD-L1或PD-L2与激活的T细胞上的PD-1受体结合后，可促进PD-1胞浆结构域尾端酪氨酸磷酸化，继而招募SHP-2至ITSM，最终SHP2可去磷酸化TCR...
