解螺旋·陪伴医生科研成长www.helixlife.cn1干细胞的突变与肿瘤干细胞是一类存在于多细胞生物体中的具有自我更新和增殖分化能力的未分化细胞群体，而肿瘤干细胞则是存在于肿瘤组织中的小部分具有干细胞性质的细胞群体，其存在能够驱使肿瘤形成。干细胞的增殖具有相对稳定的特点，其数目保持相对恒定，而肿瘤细胞则不然，虽可以无限增殖，但同时失去了自稳定性的特点。而这种干细胞增殖分化机制的失调可能是由于干细胞基因突变及突变累积、非整倍体扩增、不对称分裂、端粒酶作用以及信号转导途径和微环境异常导致的1。由于直接观察这个过程是不可能的，因此要进行何时发生突变以及干细胞如何分裂的推断是困难的。早期的研究表明，单一细胞获得4~7次基因突变将发生恶性转化2。组织更新快的上皮组织、造血系统是肿瘤高发部位。由于干细胞具有无限增生能力，在体内可长期存在，这使得基因突变更容易在干细胞中发生和积累。有报道指出，某些结肠癌和白血病就是得因于积累了多次突变的干细胞3,4。结直肠上皮所有的细胞来源于隐窝底部4~6个干细胞，干细胞不断向表面增生，其形成分化细胞的数量和分化细胞死亡或脱落的数量维持平衡。用放射线诱导突变人类肠隐窝细胞发生表型变化大约需一年时间，而一年正好是单一突变的干细胞增生形成肿瘤的时间。以此可见，有越来越多的证据表明肿瘤产生于积累了多次突变的组织特异性干细胞或骨髓衍生的间充质干细胞（MSC）的恶性转化5-7。最新发现，明星基因p53的突变与MSC癌变成肿瘤干细胞具有重要关联8,9。积累了多次突变或恶性转化的干细胞是有可能通过遗传传递给后代的10，而干细胞分裂的两种不同的分裂机制：对称和不对称，也改变了癌症干细胞携带的突变存活到下一代的可能性。基于这种可能性，JunsongZhao等人提出一个框架，允许模拟这些过程并可估计在肿瘤发展的不同阶段的突变率和CSC分裂模式的大肠肿瘤单个腺体测序数据11。解螺旋www.helixlife.cn基于老化过程中积累的基因组损伤，有研究阐述了其对干细胞功能的影响12。干细胞和体细胞中年龄依赖的DNA损伤积累可能是老化的干细胞功能障碍的原因。干细胞具有长期的自我更新能力，然而这种能力同时伴随着固有的风险：由于干细胞是生命体中最长寿的细胞，那么获得基因损伤的风险也相应增高。DNA损伤通过突变或染色体重排来改变基因功能，如调控干细胞分化和自我更新的基因失调，肿瘤抑制子失活或癌基因活化2,13。因此，干细胞癌变是极其危险的。有一系列研究都在人...
