解螺旋·陪伴医生科研成长www.helixlife.cn1肿瘤干细胞与耐药本综述由解螺旋学员Dr.Feng负责整理（2017年12月）由解螺旋学员Dr.Xie负责修订（2018年10月）肿瘤的耐药与肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）密切相关，CSCs主要通过以下几个手段实现抵抗肿瘤药物治疗。1.肿瘤干细胞亚群的休眠CSCs休眠指的是细胞保持重新进入活跃的增殖状态的能力，但处于非分裂状态。化疗药物主要通过靶向活跃分裂的细胞来起作用。因此，CSCs的休眠是避免癌症治疗并赋予肿瘤细胞治疗抗性的有效手段。休眠状态下CSCs的激活驱动了抗癌治疗后肿瘤的复发。Touil等人在结肠直肠癌的研究中发现了肿瘤耐药的特性可从休眠的CSCs获得。在这项研究中，抗5-氟尿嘧啶的癌细胞显示了和休眠CSCs的类似的表型，这样的表型是基于标记物，自我更新和肿瘤传播潜能来鉴定的，明确观察到了部分肿瘤干细胞在肿瘤细胞暴露于化疗药物时进入休眠状态。这一过程先涉及到c-Yes酪氨酸激酶的活化及其与c-Yes/YAP复合物的分离，进而导致相关蛋白（YAP）的核表达水平降低。这项研究指出作为转录协同激活因子的核YAP参与干细胞自我更新，阻止细胞处于非分裂休眠状态。1因此，YAP核水平的下降可能是CSCs休眠的表现，CSCs通过转录共激活、侵袭细胞周期和凋亡途径等诱导休眠。最近在胶质母细胞瘤中的一项研究进一步支持了这一假说，Campos等人将化学疗法中含有休眠细胞和非休眠细胞的肿瘤细胞暴露于化学治疗后，发现休眠细胞的活化频率更高2。肠癌干细胞能够被激酶或蛋白激活，如蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT8）是一组可将甲基加到精氨酸残基上的催化酶，通过多能转录因子如Nanog，Oct4和Sox23,4。肺癌CSC同样可被膜相关糖基化蛋白MAP17激活，从而对酪氨酸激酶TKI产生耐药5。JAK/STAT3介导的脂肪酸β氧化则参与乳腺癌干细胞自我更新能力致化疗耐药6。解螺旋www.helixlife.cn肝癌干细胞样细胞，因具有干细胞特征，如细胞球样形成、表达干细胞标志物和耐药因而得名。学者发现过表达IFI44L可使对多柔比星的耐药性减弱，敲低IFI44L则恢复耐药性，还可通过激活Met/Src套路增强肝癌细胞的迁移、侵袭和肺转移7。有报道SIRT1-PRRX1-KLF4-ALDH1环路与CSC、EMT、肿瘤转移和衰老相关。SIRT1去乙酰化使EMT诱导物PRRX1稳定；SIRT1失活使PRRX1不稳定，KLF4解除抑制，激活ALDH1的转录，由此是CSC活化，导致一系列的化疗耐药和转移复发8。解螺旋·陪伴医生科研成长www.helixlife.cn22.药物外排转运导致癌症患者抗药性的...
