解螺旋·陪伴医生科研成长www.helixlife.cn1基因组不稳定与肿瘤本综述由解螺旋学员Gina负责修订（2018年10月）细胞有丝分裂时染色体分离错误导致子细胞中整条染色体非整倍体突变，或者DNA损伤引起染色体结构改变，造成的基因易位、缺失、反转、断裂等统称为基因组不稳定（genomicinstability）1,2。保持遗传完整性是细胞活力的关键过程，并且通过广泛的修复途径来实现。当这个系统有缺陷时，它会产生基因组的不稳定性，并导致染色体畸变和突变的积累，这些染色体畸变和突变可能导致各种临床表型，包括易患癌症3和易转移4。在每个细胞分裂中传输完整和稳定的遗传密码依赖于不同的DNA修复系统。其中一些基因的种系突变导致癌症易感性，而体细胞突变常见于各种癌症类型，从而产生基因组不稳定性。结果，癌细胞变得更容易受到额外的DNA损伤5。有丝分裂检控点缺陷、中心体复制或者姐妹染色单体分裂错误等是染色体非整倍体突变形成的主要原因。整条染色体的不稳定性可能导致原癌基因的拷贝数增加、肿瘤抑制基因的缺失，使得细胞更容易适应周围环境的改变，最终形成肿瘤细胞6-11，同时有研究显示染色体不稳定性可以通过维持对细胞质DNA的肿瘤细胞自主反应来促进癌症转移4。解螺旋www.helixlife.cn转录是所有活细胞中必不可少的过程。然而，转录也会使基因组DNA受到许多内源性物质的伤害。尽管各种机制在转录过程中保护DNA的完整性，但在正常细胞和恶性细胞中发生转录相关的基因组不稳定性，如果不修复，可能导致基因组改变。许多研究已经暗示在癌症基因组中发现转录的基因组改变。因此，与转录相关的基因组不稳定性可被认为是癌症发展的主要驱动因素12，Hjorth-JensenK13等研究发现SPOP突变是原发性前列腺癌中最常见的点突变基因，与高度的基因组不稳定性和DNA同源重组修复缺失有关，且BRCA2、ATR、CHK1和RAD51的表达在转录阶段出现下调。解螺旋www.helixlife.cn事实上所有肿瘤细胞都伴随基因组不稳定，比如2/3的人类肿瘤在细胞分裂过程中获得额外的或者丢失整条染色体1。像是CDK4、Ras下游原癌基因、B-Raf异常表达都会导致基因组不稳定14,15。DNA损伤修复相关功能或者DNA损伤应答机制缺陷会造成染色体结构改变。如DNA损伤应答信号通路中的激酶ATM和CHK2功能缺陷会导致DNA损伤修复的缺失2。这些损伤修复系统中涉及几个基因，特定的多态性可预测癌症的发生，最好的描述是BRCA3。过表达NTHL1时和催化死亡的NTHL1(CATmut)都会在未转化的人支气管上皮细胞(HBEC...
