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解螺旋陪伴医生科研成长 1 基因组不稳定基因组不稳定与肿瘤与肿瘤 本综述由解螺旋学员 Gina 负责修订（2018 年 10 月）细胞有丝分裂时染色体分离错误导致子细胞中整条染色体非整倍体突变，或者 DNA 损伤引起染色体结构改变，造成的基因易位、缺失、反转、断裂等统称为基因组不稳定（genomic instability）1,2。保持遗传完整性是细胞活力的关键过程，并且通过广泛的修复途径来实现。当这个系统有缺陷时，它会产生基因组的不稳定性，并导致染色体畸变和突变的积累，这些染色体畸变和突变可能导致各种临床表型，包括易患癌症3和易转移4。在每个细胞分裂中传输完整和稳定的遗传密码依赖于不同的 DNA 修复系统。其中一些基因的种系突变导致癌症易感性，而体细胞突变常见于各种癌症类型，从而产生基因组不稳定性。结果，癌细胞变得更容易受到额外的 DNA 损伤5。有丝分裂检控点缺陷、中心体复制或者姐妹染色单体分裂错误等是染色体非整倍体突变形成的主要原因。整条染色体的不稳定性可能导致原癌基因的拷贝数增加、肿瘤抑制基因的缺失，使得细胞更容易适应周围环境的改变，最终形成肿瘤细胞6-11，同时有研究显示染色体不稳定性可以通过维持对细胞质DNA 的肿瘤细胞自主反应来促进癌症转移4。解螺旋 转录是所有活细胞中必不可少的过程。然而，转录也会使基因组 DNA 受到许多内源性物质的伤害。尽管各种机制在转录过程中保护 DNA 的完整性，但在正常细胞和恶性细胞中发生转录相关的基因组不稳定性，如果不修复，可能导致基因组改变。许多研究已经暗示在癌症基因组中发现转录的基因组改变。因此，与转录相关的基因组不稳定性可被认为是癌症发展的主要驱动因素12，Hjorth-Jensen K13等研究发现 SPOP 突变是原发性前列腺癌中最常见的点突变基因，与高度的基因组不稳定性和 DNA 同源重组修复缺失有关，且 BRCA2、ATR、CHK1和 RAD51 的表达在转录阶段出现下调。解螺旋 事实上所有肿瘤细胞都伴随基因组不稳定，比如 2/3 的人类肿瘤在细胞分裂过程中获得额外的或者丢失整条染色体1。像是 CDK4、Ras 下游原癌基因、B-Raf 异常表达都会导致基因组不稳定14,15。DNA 损伤修复相关功能或者 DNA 损伤应答机制缺陷会造成染色体结构改变。如 DNA 损伤应答信号通路中的激酶 ATM 和 CHK2 功能缺陷会导致 DNA 损伤修复的缺失2。这些损伤修复系统中涉及几个基因，特定的多态性可预测癌症的发生，最好的描述是 BRCA3。过表达NTHL1时和催化死亡的NTHL1(CATmut)都会在未转化的人支气管上皮细胞(HBEC)中引起 DNA 损伤和基因组不稳定，NTHL1 与多功能 DNA 修复蛋白 XPG 相互作用，可能通过对 HR解螺旋陪伴医生科研成长 2 的干扰引发癌症16。CIC 在肺腺癌中很常见，是预后不良和疾病复发的独立预测因子，致瘤性自噬吞噬活性与 p53 突变体表达有关，两者结合是导致基因组不稳定的关键因素17。Htz1在染色质中的沉积和保留可以防止 mrc1、tof1 或 csm3 突变体中发生的短暂停顿复制叉被转换为 DNA 双链断裂，从而引发基因组不稳定18。解螺旋 基因组不稳定性促进肿瘤的进化和异质性，阐明其机制基础对于设计合适的治疗策略至关重要，目前以基因组不稳定为切入点治疗肿瘤也取得了一定进展。高水平的染色体非整倍体突变会导致细胞死亡，通过增加染色体非整倍体突变根除肿瘤细胞的已经在体外得到验证；肿瘤细胞中心粒复制频率较高，用灰黄霉素或有丝分裂相关蛋白 HSET 和 HC1 的干扰 RNA 可以有效抑制中心粒高复制的肿瘤细胞的增殖；针对肿瘤细胞染色体非整倍体的特性，有三种药可以抑制三倍体的小鼠胚胎纤维细胞和非整倍体人细胞的增殖；一些肿瘤中获得或缺失的染色体是特定的，如肿瘤中常缺失 7 号染色体，50%的子宫腺癌缺失 22 号染色体，可以以此为切入点进行治疗；染色体结构大量突变也会导致细胞死亡，5-FU 和奥沙利铂通过诱导 DNA损伤有效的治疗结肠癌19-24。此外，有研究发现，端粒 DNA 损伤信号能调节癌症干细胞的进化和转移25。对于 DNA 修复途径，有研究对涉及的蛋白质以及它们与细胞周期检查点的密切关系进行了描述5。Galanos P26等研究表明 p21WAF1/Cip1可以通过抑制处理核苷酸异常的低和高理想通路的修复能力来进一步促进基因组不稳定性，并且确定 Rad52 是基因组不稳定的来源和候选治疗靶点。在过去的十年中，对癌症的分子和基因组特征的了解得到了提高，这导致了成功的靶向治疗和精准癌症药物领域的发展。作为这些进展的结果，患有选择性分子改变的肿瘤的患者适合于针对独特的分子异常进行有针对性的治疗27。或许在不久的将来，我们能够根据基因组不稳定的特性找到更多更有效的肿瘤治疗方案。参考文献参考文献 1.Carvalho CM,Lupski JR.Mechanisms underlying structural variant formation in genomic disorders.Nature reviews Genetics 2016;17(4):224-38.2.Wickramasinghe VO,Venkitaraman AR.RNA Processing and Genome Stability:Cause and Consequence.Molecular cell 2016;61(4):496-505.3.Rancoule C,Vallard A,Guy JB,et al.Impairment of DNA damage response and cancer.Bulletin du cancer 2017.【解螺旋 】4.Bakhoum SF,Ngo B,Laughney AM,et al.Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response.Nature 2018;553(7689):467-72.5.Eberst L,Brahmi M,Cassier PA.DNA repair as a therapeutic target.Bulletin du cancer 2017.6.Danforth DN,Jr.Genomic Changes in Normal Breast Tissue in Women at Normal Risk or at High 解螺旋陪伴医生科研成长 3 Risk for Breast Cancer.Breast cancer:basic and clinical research 2016;10:109-46.7.Redzovic A,Dintinjana RD,Nacinovic 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