解螺旋·陪伴医生科研成长www.helixlife.cn1微小突变在肿瘤耐药中的作用微小突变是（micromutation）指基因中一个或几个核苷酸发生变化，既包括嘌呤转换为嘌呤的（A↔G）或嘧啶转换为嘧啶（C↔T），亦包括嘌呤与嘧啶的相互转换，引起编码蛋白质的一个或几个氨基酸的变化，进而引起细胞生物学性状及功能的变化。解螺旋www.helixlife.cn微小突变在不同的生命体中发挥着重要作用，cycA的微小突变使分枝杆菌具有抗D-环丝氨酸性特征1；真菌体内纤维素酶-3的微小突变可引起羧酸酰胺类杀真菌剂抗性2；昆虫体内谷氨酸门控氯离子通道或烟碱型乙酰胆碱受体及对位型钠通道的微小突变均可引起对杀虫药物的耐受3,4；人体细胞内糖皮质激素受体DNA结构域的微小突变可产生原发性糖皮质激素耐受5-7。越来越多的研究发现，微小突变与肿瘤耐药性的产生密切相关，有可能成为预测肿瘤耐药的指标，进而可能成为可肿瘤耐药的靶点。PatelAB等发现bcr-abl1酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在治疗慢性骨髓性白血病时产生耐药性主要是通过oncoprotein激酶域突变介导的，通常会导致对TKIs的明显抗性8。【解螺旋www.helixlife.cn】SinghPK指出EGFR突变的发现显著改变了EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗模式，但治疗一段时间往往发现患者对EGFR-tkis产生耐药性。其主要的机制较为认同的是发生了T790M突变9，目前针对于非小细胞肺癌的EGFR-TKIs耐药的情况，研究者通过大量临床基础实验已经将抑制剂由第一代Gefitinib，第二代Afatinib发展到第三代AZD9291，虽都初见成效，但均会发生获得性耐药。ThressKS等研究者发现了AZD9291获得性耐药机制，即C797S突变，他们在15例患者在服用第一代EGFR-TKIs时发生了T790M突变，应用AZD9291后仍耐药，经检测发现三种类型：6例出现C797S突变，5例仍T790M突变，无C797S,4例T790M缺失，也就是说在微小突变在肿瘤耐药中的几乎每一代TKI抑制剂中都有可能出现10。因此耐药的产生过程中微小突变均可能承担着重要角色，而有关靶向微小突变在耐药方向的研究已经在各肿瘤个体化治疗中初见成效，但仍有十分多未知的领域，随着测序技术的不断进步，深入研究耐药肿瘤的微小突变为克服肿瘤耐药提供了一条有效的途径。参考文献【解螺旋www.helixlife.cn】1.ChenJM,UplekarS,GordonSV,ColeST.ApointmutationincycApartially解螺旋·陪伴医生科研成长www.helixlife.cn2contributestotheD-cycloserineresistancetraitofMycobacteriumbovisBCGvaccinestrains.PloSone...
