解螺旋·陪伴医生科研成长www.helixlife.cn1表观遗传与肿瘤耐药本综述由解螺旋学员无邪负责修订（2018年10月）表观遗传（epigenetics）是指非DNA序列发生变化的情况下，基因表达发生可遗传的变化1。这种改变是细胞内除遗传信息以外的其他可遗传物质的改变，这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定遗传。在过去近十年间，表观遗传在肿瘤生物学研究中的重要性日渐突出，在肿瘤发生发展的过程中，DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰等调控复杂的基因表达网络，影响肿瘤生长、转移和药物反应2,3。表观遗传是除了遗传突变外引起肿瘤耐药的重要机制之一。4目前关于表观遗传与药物耐受之间的研究主要集中在DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰和microRNA这三个方面。其他相关研究包括组蛋白磷酸化，泛素化，乙酰化等。5近年来，针对表观遗传学的抗肿瘤药物在肿瘤治疗中表现出很好的前景。1.DNA甲基化DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、稳定性及DNA-蛋白质互作方式的改变，从而控制基因表达。甲基化是最早开始研究的表观修饰之一，DNA甲基化通过下调肿瘤抑制因子的表达，可以促进肿瘤生长，增强对药物的耐受能力。这方面的研究相对成熟、广泛，如乳癌细胞中BMP2启动子区域的高甲基化与药物耐受密切相关6。人非小细胞肺癌细胞（NSCLCs）中，DKK3作为肿瘤抑制因子受DNA甲基化影响表达下调，导致对多西紫杉醇耐受7，另外DNA甲基化下调RUNX3表达可激活AKT通路也导致NSCLCs对多西紫杉醇耐受8，LRP12基因启动子区CpG岛的甲基化与卡铂耐药有关9。结肠直肠癌中SRBC启动子的高甲基化抑制基因表达与奥沙利伯耐受相关10。宫颈癌中与DNA甲基化和基因表达的全面分析发现了一些特异通路，高甲基化和低甲基化分别调控其中不同的通路，导致对铂类抗癌药物耐受11。乳腺癌中ETV7介导的DNAJC15的DNA甲基化引起阿霉素耐药12。解螺旋www.helixlife.cn相关研究已经证实联合应用抗甲基化药物可增强化疗敏感性，提高化疗治疗效果。如在非小细胞肺癌细胞系中，Genistein可能通过一直EGFR下游分子及其抗凋亡作用，增加吉非替尼的疗效。135-氮杂胞苷可以反转对于铂与多西他赛交叉耐药的膀胱癌细胞。14靶向DNA甲基转移酶的治疗可改善多发性骨髓瘤的耐药现象15。2.组蛋白翻译后修饰组蛋白的翻译后修饰主要有甲基化、乙酰化、磷酸化等等，其中，甲基化和乙酰化尤为重要，对维持染色体结合和下游基因表达起重要作用。组蛋白不同位点、不同程度的甲基化/乙酰化修饰影响不同基因的表达与功能，导致基因转...
