解螺旋·陪伴医生科研成长www.helixlife.cn1DNA损伤分泌程序本综述由解螺旋学员曾洋扬负责修订（2018年10月）肿瘤的发生和发展是一个复杂的、动态的过程。肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)参与了肿瘤细胞的发生、发展、转移等过程，癌细胞与微环境的相互作用为肿瘤进展和转移提供合适的环境。肿瘤微环境由细胞（如巨噬细胞，树突细胞，T细胞，内皮细胞和成纤维细胞等）、细胞外基质（ECM），蛋白酶，和细胞因子等构成1。在实体瘤中，营造适于肿瘤存活的微环境是肿瘤发生、发展的第一步，其在免疫调节中具有关键作用，比如血管内皮生长因子（VEGF）和炎性趋化因子不仅是主要的促血管生成因子，也是免疫调节剂，其增加血管生成并导致免疫抑制2,3。除此之外，肿瘤和基质来源的细胞外囊泡（extracellularvesicles，EV;也称为如外泌体、微泡）参与癌细胞的传播，促进癌症进展和转移，可诱导类似于病毒感染诱导的干扰素应答，参与癌细胞对放射或化学疗法的抗性4。TME是一个动态交互系统，细胞衰老和急性组织损伤，包括基因毒性癌症治疗，都会引起TME变化5。解螺旋www.helixlife.cn多种细胞机制功能障碍将导致染色体不稳定性（Chromosomalinstability，CIN）,包括染色体分离、ＤＮＡ损伤反应缺陷、细胞周期检查点功能紊乱、端粒功能障碍等。染色体不稳定在癌症及其微环境中的多方面作用，包括促进炎症信号传导，比如非整倍性诱导的衰老细胞和衰老相关分泌表型可以影响肿瘤微环境以促进肿瘤进展6,7。遗传突变和DNA双链断裂（DNAdouble-strandbreaks,DSBs）等DNA损伤现象会破坏基因组的稳定性，为了对抗各种基因毒性和防止基因组不稳定性，细胞进化出DNA损伤应答(DNADamageResponse;DDR)。DDR涉及复杂的基因网络，介导DNA修复，引起细胞周期延迟，长期阻滞细胞生长（衰老）和受损细胞凋亡8,9。DDR一方面通过关键DDR蛋白（ATM、ATR、DNA-PKcs）及DNA修复基因等引起DNA修复，另一方面通过Chk1/2-P53-P21等信号通路激活凋亡、自噬等死亡程序10-12。DDR除了影响细胞自主组分，影响受损细胞本身外，还能够通过细胞非自治程序，促进细胞因子的分泌，与其他细胞相互作用，例如招募基质细胞、免疫细胞等，影响放化疗后在肿瘤微环境中幸存下来的肿瘤细胞13-15。基因毒性癌症治疗剂诱导肿瘤细胞中的DNA损伤，其可导致细胞死亡或衰老，但也在良性细胞如包含组织基质的肿瘤相关成纤维细胞中发挥基因毒性应激。解螺旋www.helixlife.cn在激活的肿瘤微环境中，DNA损伤...
