项目名称：人类重要病原体致病机制研究首席科学家：金奇中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所起止年限：依托部门：卫生部一、研究内容本课题研究围绕病原体变异及变异与致病性的关系这个传染病基础研究中的核心科学问题，分别针对乙型肝炎病毒、艾滋病毒和肠道病原菌的生物学及致病特点开展相关研究。一、乙型肝炎病毒遗传学特征及其致病和致癌相关性研究本项目主要研究内容包括：（1）分析我国HBV基因型及重组体的分布特点以及与疾病谱和抗病毒治疗应答的关系；（2）研究HBV蛋白和细胞因子相互作用的生物学功能，探讨HBV感染、致病和致癌机理；（3）研究抗原特异性免疫在乙肝发病与转归中的作用及其网络调控机制。1．分析我国HBV基因型及重组体的分布特点以及与临床疾病谱和抗病毒治疗应答的关系（1）HBV遗传变异及其分子流行病学研究（2）病毒因素、宿主因素、核苷类似物抗病毒治疗应答相关性研究主要包括：①不同HBV基因型肝组织病变的特点，HBV基因型与临床疾病谱和HBeAg血清学转换的关系，基因型与抗病毒治疗应答的关系；②比较研究纯种C和D基因型以及我们鉴定的D/C重组体三种毒株的临床分子病毒学特点；③将重组体的重组区域与纯种基因型原位置换，应用转染细胞系研究D/C重组体与纯种C和D基因型对病毒复制和抗原表达的影响；同时共转染遗传背景不同的细胞系，研究有无毒株选择优势；④在系统分析不同基因型和重组体基因组学特点的基础上，优化和改进现有HBV基因分型方法，提出新的基因分型体系。2．研究HBV蛋白和细胞蛋白相互作用的生物学功能，探讨HBV感染、致病和致瘤的分子机理（1）建立以杆状病毒为载体的HBV感染新技术平台，筛选与HBV感染相关的细胞因子及其功能性研究（2）研究与HBV病毒复制、转录、病毒颗粒装配相关的基因在HBV病毒生活周期中的功能（3）探索HBV感染的受体和辅助受体（4）分离、鉴定与HBx蛋白相互作用的新细胞蛋白（5）与HBx相互作用蛋白因子的表达差异研究（6）超表达HBx蛋白及其相互作用细胞蛋白对细胞生理功能的和HBV病毒的影响（7）抑制与HBx蛋白相互作用蛋白表达后对细胞生理活性和HBV病毒的影响（8）在实验动物水平HBx蛋白及其相互作用蛋白的功能性研究利用Bac-to-Bac杆状病毒真核表达系统，构建含有完整HBV基因组的重组杆状病毒。利用该重组病毒感染不同肝细胞，选择一个或几个合适的细胞系作为研究HBV的分子生物学和药物的筛选的平台。利用杆状病毒能转导不同的肝细胞的特性，利用Microarray分析重组HBV感染...
