项目名称：利用模式动物研究遗传性出生缺陷的发生机理首席科学家：孟安明清华大学起止年限：2005.12至2010.11依托部门：教育部科研中国[www.SciEi.com]收集于网络，仅供参考一、研究内容1.大规模诱变产生神经系统和心脏发育突变体并定位突变基因果蝇、斑马鱼和小鼠都适于进行大规模诱变研究，我们将通过ENU诱变技术P-转座子插入诱变技术、反转录病毒插入诱变技术创造大量的神经系统和心脏发育突变体，建立起我国自己的出生缺陷模式动物资源库。我们将用果蝇筛选心脏发育缺陷和神经病变的突变体，用斑马鱼筛选头部和心脏发育缺陷的突变体，用小鼠筛选神经系统缺陷的突变体。对这些突变体的表型（包括伴生性其它缺陷）进行详细的分析，并从突变体中克隆突变基因。2.研究神经系统和心脏发育的基因调控网络利用获得的突变体,检测相关已知基因的表达谱是否发生改变；利用差减杂交mRNA差异显示、DNA芯片、质谱分析等技术发现在突变体胚胎和正常胚胎中差异表达的新基因；利用酵母双杂交、亲和层析等技术寻找与突变基因编码产物互作的新因子；通过报告基因系统、转基因等途径研究相关基因之间的上下游关系和调控机理。通过这些研究将不断地发现与神经系统和心脏发育相关的新基因甚至新的信号通路，并不断充实这些信号通路和基因所涉及的调控网络。3.对在早期神经系统和心脏中表达但功能未知基因的功能研究选择一些在早期神经系统和心脏中表达、可能与TGF、Wnt和Fgf信号通路相关、而在相关组织器官发育中的功能不明确的基因，利用动物基因敲除技术、靶基因选择诱变技术和转基因技术等研究它们的生物学功能；本项目筛选出的新基因（包括人和动物的）也将用这些方法进行研究。这类反向遗传研究不仅可以阐明基因的功能，从分子水平上更深入地了解神经系统和心脏发育的机理，也将产生许多人类神经系统出生缺陷和先天性心脏病的动物模型。4.分析我国神经系统缺陷和先天性心脏病新生儿的致病机理收集神经系统缺陷和先天性心脏病新生儿家系样本；选择可引起模式生物神经系统或心脏发育缺陷的基因，通过基因信息学方法查寻人类同源基因，用这些基因作为候选基因，利用关联分析和连锁分析等手段定位相应出生缺陷儿的致病基因。利用差减杂交和DNA芯片等技术，比较正常流产胎儿和死亡畸形胎儿基因表达差异，寻找出在相关组织中特异表达的一些功能未知基因，再在动物上通过突变和转基因等研究它们的功能。二、预期目标总体目标：出生缺陷是影响我国人口素质的一个重要...
