项目名称：基于核酸的重大疾病诊断新策略和新技术研究首席科学家：周翔武汉大学起止年限：2012.1-2016.8依托部门：教育部1一、关键科学问题及研究内容1.拟解决的关键科学问题本项目拟解决以下三个科学问题：(1)研究癌基因、DNA甲基化基因和突变基因的结构和生物学规律，比较它们在疾病和正常细胞中的差异。(2)解决核酸探针在疾病诊断中的特异性问题，设计、合成和筛选能特异性识别疾病基因靶点和多位点突变基因的探针分子。(3)核酸适配子的高选择性灵敏诊断问题。通过化学方法修饰核苷序列或碱基而形成的结构多样性核酸适配子对肿瘤标志物和CTC特异性的识别可以大大提高，从而提高肿瘤疾病检测的灵敏度。2．主要研究内容：围绕上述三个科学问题，我们将开展如下几个方面的研究：2.1致病基因结构与生物学功能研究核酸分子的生物学功能由其性质、结构和它们与其它生物大分子的相互作用所决定。以富G核酸的特殊性质为基础，建立模拟基因组DNA复杂结构下G-四链体结构和构象的解析、示踪和干预的新技术，筛选和鉴定与富G核酸、G-四链体相互作用的小分子。发展上述过程的干预手段，为重要疾病提供诊断和治疗的理论基础。(1)研究生理条件下富G核酸和G-四链体等高级结构的形成条件，以及表现出与疾病相关的性质。(2)发展解析生理条件下富G核酸和G-四链体等高级结构构象的技术，为研究小分子探针与富G核酸和G-四链体的相互作用提供技术支撑。(3)筛选、鉴定与富G核酸和G-四链体相互作用的化学小分子，研究小分子在生理条件下与富G核酸和G-四链体的相互作用、选择性识别及其生物学功能，为疾病诊断和治疗提供理论基础。(4)富G核酸结构损伤检测与损伤识别修复机制，认识致病核酸的结构，寻找与疾病相关的核酸序列。2.2针对致病基因的高灵敏、特异性小分子的设计与合成针对癌基因、甲基化DNA、不规则核酸序列等致病基因的一级、二级和三级结构的特点，研究化学小分子与它们之间的相互作用，筛选出结合能力强、选择性高的化学小分子：(1)以富含G核酸序列为靶点（例如，VEGF、BCL-2、Ki-ras癌基因启动子区和端粒DNA富G序列），设计合成和筛选具有识别功能的新型识别分子,如：氧氮杂环类大环和新型环状寡聚酰胺。在分子、细胞和动物水平上研究识别分子对2上述癌基因启动子区G-四链体识别的特性和功能。(2)针对DNA甲基化的基因靶点，主要是寻找能直接与甲基发生化学反应的小分子，可以达到识别DNA甲基化的基因序列的目的。2.3分子探针对癌基因、甲基化DNA和致病基因...
