分子机制研究套路（八）DNA（羟）甲基化课题：C因素激活A蛋白对B基因启动子DNA甲基化的调控对D疾病的影响1．概念介绍：表观遗传学是当今生命科学普遍关注的前沿，是一种可遗传的调节基因表达的机制，不同于经典遗传学，不涉及到基因序列的改变,而且表观遗传修饰是可逆的，在基因调控中起重要作用。DNA甲基化是表观遗传学主要调控机制之一，在维持正常细胞功能、遗传印记、胚胎发育、染色质结构改变以及人类疾病的发生、发展中起着重要作用。DNA甲基化是指由S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine,SAM）提供甲基、在DNA甲基转移酶（DNAmethyltransferase,DNMT）的催化下，在胞嘧啶的C5位上面加上一个甲基，形成5-甲基胞嘧啶(5-mC)的化学修饰过程。DNA甲基转移酶(如DNMTs)与DNA去甲基化酶(如TET蛋白等)调控基因组DNA序列甲基化的动态变化，一般来说，基因启动子区CpG岛的甲基化可以使一些转录因子无法与DNA结合而抑制基因的转录，而该区域的去甲基化则可以激活基因的转录。DNA甲基化主要发生在CpG异二核苷酸上面（如示意图1），而CpG在人类基因组中出现的几率比较低，主要集中出现在CpG岛（CpGisland）上面。CpG岛是指由200bp的碱基组成的DNA序列，其中GC含量占60%以上的一个区域，这个区域主要位于某些基因的启动子区域。CpG岛上DNA的甲基化是表观遗传学研究中的一个重点，其可改变染色体的结构、影响邻近基因的表达。高度甲基化的DNA与组蛋白结合紧密并且能够招募转录抑制因子、抑制转录激活因子与启动子区域的结合，从而达到抑制基因表达的目的；而DNA的低甲基化使得染色体结构松散，促进转录激活因子和RNA多聚酶与靶序列的结合，从而驱使相关基因的高表达。图1：DNA在CpG异二核苷酸上的甲基化示意图表观遗传学最先用于肿瘤的研究中。在许多肿瘤细胞中发现CpG岛高度甲基化，从而抑制抑癌基因的表达，诱发肿瘤的产生，因此DNMT抑制剂5-氮胞苷（5-AZA）等被用于肿瘤的临床治疗。2．示意图：DNA甲基化循环的过程如图2：通过SAM提供甲基，在DNMT的催化下完成甲基化过程，于此同时会产生副产物S-腺苷高半胱氨酸（S-adenosylhomocysteine,SAH），SAH进一步转化为高半胱氨酸，而高半胱氨酸是这个循环中的关键组分，研究表明升高的高半胱氨酸能够损伤DNA的修复机制，诱导氧化应激，导致细胞死亡和中枢神经系统功能的紊乱。从循环图中可以得知，高半胱氨酸具有2条去路，一方面可以形成甲硫氨酸重新参与甲基化循环，另一方面可以被分解代谢为半胱氨酸。高半...
