项目名称：微生物药物创新与优产的人工合成体系首席科学家：冯雁上海交通大学起止年限：2012.1-2016.8依托部门：教育部一、关键科学问题及研究内容（一）拟解决的关键科学问题构建微生物药物合成体系的根本目标是实现药物生物合成的定向性和高效性，需要解决微生物药物合成体系的合成与调控、元件及模块组装、底盘细胞与系统优化等科学问题，即（1）微生物药物高效合成与调控的分子基础，（2）微生物药物优质底盘细胞的构建原理；（3）工程化设计生物合成体系的适配性机制；（4）人工合成生物体系对环境的应答机制。1.微生物药物高效合成与调控的分子基础微生物次级代谢途径是微生物药物合成的内在基础。在外界特定信号的刺激下，相关药物合成途径得以激活，通过多个催化功能及调控元件的组合进行特定药物分子的合成。药物分子的结构主要取决于催化功能元件的化学选择性及立体选择性，而药物产率则取决于药物合成途径中调控元件以及关键节点酶的催化效率。目前对微生物合成与调控的分子基础已有所了解，应用现有功能元件的优化和替代等代谢工程技术，对药物合成效率有一定促进作用，但是现有知识还无法很好地实现微生物药物的高效制备。加深理解微生物药物高效合成与调控的分子基础，发现并确定合成途径中关键催化元件的作用机制，对其进行理性人工设计及优化，改变催化反应类型或药物主体结构的修饰部位，提高催化反应效率，促进新结构化合物的快速产生及合成速率的提升；构建有序的生物元件组装体，提高反应效率；对调控元件的人工设计和改造，使微生物对人为设计信号进行应答，控制相应药物合成途径激活水平和持续性，是实现大幅度提高药物产量、降低药物生产成本的保证；因此在分子水平上阐明微生物药物高效合成与调控的机理，揭示催化与调控元件的协调作用关系是构建药物微生物合成体系的首要科学问题。2.微生物药物优质底盘细胞的构建原理微生物药物底盘细胞的设计是合成人工体系发挥作用的基础。生命的本质是由基因编码的蛋白决定的，一个生物体的基因组序列携带了构成和维持其生命活动所需要的全部信息。从细胞功能必需性的角度可以将基因分为三类：1.维持细胞基础代谢和执行基本生命活动的必需基因；2.在特定生境下，克服某些环境压力，强化生存的条件必需基因；3.非必需基因。链霉菌作为产生天然药物最大的类群，其线性染色体结构具有核心必需区和柔性可变区，是作为微生物药物底盘细胞的最佳选择。为建立优质的微生物药物底盘，首先应用...
