项目名称：发育与生殖相关的小分子化合物库及相关技术平台的建立首席科学家：谢欣中国科学院上海生命科学研究院起止年限：2009.1至2013.8依托部门：中国科学院一、研究内容拟解决的关键问题：随着基因转染诱导体细胞重编程为干细胞的成功，干细胞研究进入了一个新的阶段。然而采用化学生物学的策略，将小分子化合物用于干细胞的自我更新定向分化以及体细胞重编程等方面的研究却仅在近几年才刚刚起步。本项目拟围绕小分子化合物调控干细胞这一目标，解决如下科学问题：1.能否应用小分子化合物维持干细胞全能性、诱导干细胞定向分化及体细胞重编程？目前只有为数不多的小分子化合物被报道与维持干细胞自我更新或促进定向分化相关，但这些化合物还不足以完全取代培养基中的生长因子，且诱导分化的百分比也不能满足临床应用的需要。而在体细胞重编程研究中只有数个小分子化合物被报道可以增强转录因子诱导效率，但完全替代转录因子的研究还未有报道。能否应用小分子化合物维持干细胞全能性、诱导干细胞定向分化及体细胞重编程是本项目拟解决的一个关键科学问题。要解决这个问题我们需要建立具有一定结构多样性及靶标针对性的小分子化合物库及灵敏、稳定的活性鉴定和筛选模型。2.干细胞调控相关的小分子化合物库的建立。利用筛选模型，通过对化合物库的高通量筛选是获得具有生物活性的小分子化合物的有效途径。国内也有单位进行类似筛选以获得小分子药物先导化合物。但目前国内的化合物库容量比较小，而且化合物挑选也是随机进行，因此活性化合物的命中率非常低。国际上目前已开发出针对一类配体的化合物库，如针对G蛋白偶联受体、核受体、离子通道或激酶的化合物库，但针对干细胞调控的小分子化合物库尚未报道。因此干细胞调控相关的小分子化合物的挑选及库的建立也是本项目拟解决的一个关键科学问题。我们将通过生物/化学信息学及计算生物学，建立虚拟筛选平台，挑选可能与干细胞调控关键蛋白或通路有相互作用的小分子化合物或天然产物，用于活性研究；另我们也将建立合成平台，对已有报道的或我们筛选发现的活性化合物进行结构改造和修饰，合成衍生物库，用于活性筛选。通过化学与生物学的结合建立干细胞调控相关的小分子化合物库。3.干细胞自我更新、定向分化及体细胞重编程模型的建立。有了具有一定结构多样性及靶标针对性的小分子化合物库，还必需建立灵敏、稳定的活性鉴定和筛选模型，才能从库中发现具有干细胞调控活性的化合物。因此干细胞自我...
