项目名称：重大心血管疾病相关GPCR新药物靶点的基础研究首席科学家：肖瑞平北京大学起止年限：2012.1-2016.8依托部门：教育部一、关键科学问题及研究内容本项目拟解决的关键科学问题如下：1）发现冠心病相关的新GPCR和已知GPCR的新功能、新机制及信号分子：系统地研究在冠心病发生发展过程中GPCR及其下游信号转导分子的病理生理功能，确定关键GPCR和信号分子；2）发现安全有效的治疗靶点：通过对重要GPCR及其信号转导网络的研究，阐明其致病/保护机制，寻找和确定选择性激活/抑制其信号转导的配体，从而发现有效且特异的治疗靶点；3）阐明结构与功能的关系：解析关键GPCR的结构，寻找功能选择性配体，阐明结构、配体与不同功能状态之间的关系。总之，本项目通过解决上述科学问题，拓展丰富GPCR受体理论，同时从功能、结构和配体等各个角度评估关键GPCR及其下游信号分子作为治疗靶点的可行性，为以GPCR为靶点的原创药物研究提供理论依据。围绕上述关键问题，我们拟采用转化医学的策略，利用分子遗传学、细胞生物学、结构生物学、生物信息学、生物物理学、药物基因组学、高通量配体筛选等现代生物技术以及适用的动物模型，研究、发现冠心病发生、发展中具有重要作用的GPCR及其信号转导分子，分析其结构和功能，以之为靶点开发高效的新筛选技术，设计、合成、优化新配体，并进一步通过临床资源及动物模型验证、评估这些潜在药物作用靶点的安全性和有效性，为创新药物研发及个体化医疗提供新思路。具体拟开展的研究内容如下：1.利用动物模型及临床资料，系统地研究不同病程阶段中具有重要作用的GPCR，深入研究其信号转导网络，尤其是功能选择性信号转导，发现保护性和/或损伤性通路，并阐明其分子机制；2.评估甲酰肽受体FPR1~2、蛋白酶激活受体PAR-1~4、CRLR以及β2AR下游信号分子等作为治疗靶点的可行性；3.建立配体筛选的新技术、新方法，设计、合成、优化冠心病关键GPCR，如β2AR、FPR、PAR、P2Y12及CGRP等的功能选择性新配体；4.解析血管紧张素II受体1（AT1）、二磷酸腺苷受体P2Y12等心血管生理和病理关键GPCR的晶体结构，研究结构与功能的关系。二、预期目标１．总体目标我们计划以高起点、重基础、集智慧、攻难题的策略，联合国内心血管相关GPCR领域的高水平研究队伍，从基础研究、药靶发现、配体设计与合成、药物筛选、临床前评估、临床以及系统生物学等多个角度，以转化医学为导向，阐述冠心病相关GPCR在疾病发生、发展过程中的重要生物学功能...
