项目名称：生殖细胞基因组结构变异的分子基础首席科学家：金力复旦大学起止年限：2012.1至2016.8依托部门：上海市科委教育部一、关键科学问题及研究内容1、拟解决的关键科学问题：在人类生殖细胞的形成过程中（包括生殖干细胞的有丝分裂和生殖细胞的减数分裂），基因组会产生多种变异；其中，基因组结构变异（SV）是人类生殖与发育相关疾病的重要致病因素，也是个体间遗传差异的主要形式之一。本项目成员的前期研究发现，SV可以来源于生殖细胞形成过程中的DNA复制、同源重组、DNA损伤修复、染色体的错误分离等多种途径，在神经发育异常、先天性心脏病、男性不育症等多类生殖与发育相关疾病中有重要致病作用。但是，SV在生殖细胞发生过程中是如何突变产生的？有何特征与规律？其致病机制有哪些？SV对人类群体生殖健康的作用是怎样的？这一系列科学问题仍未解答。因此，本项目拟解决的关键科学问题是：人类生殖细胞基因组SV突变的分子机制及其在个体和群体水平上的生物学效应。2、主要研究内容：针对上述要解决的关键科学问题，我们将主要开展以下四个方面的研究。其中，生殖细胞基因组SV的特征与突变机理研究针对子问题“生殖细胞基因组SV突变的分子机制”，生殖细胞基因组SV的致病机制与群体效应研究针对子问题“生殖细胞基因组SV在个体和群体水平上的生物学效应”。1）生殖细胞基因组结构变异的特征研究生殖细胞基因组稳定性及其遗传变异研究的一个瓶颈是SV突变事件的发现和鉴定。即便基因组SV的突变率高，一个精子和一个卵子结合之前在全基因组范围新产生的SV一般也仅有一个或者数个，不利于研究材料的积累。对SV多发的各类生殖与发育疾病的研究，可以突破上述研究瓶颈。在神经系统发育缺陷（例如，智障）和器官组织的发育缺陷（例如，DMD），新发生的SV是重要的致病因素之一，已知的由致病性SV导致的病例可以占到总病例的20%；并且，随着研究技术分辨率的提高，这一检出率还在不断上升。本项目基于前期工作对致病性SV的研究基础，拟通过全基因组SV分析和定点的定量分析等技术手段相结合，鉴定生殖与发育疾病中的由生殖细胞基因组变异产生的致病性SV，并进行深入的SV特征研究。主要研究：(1)选择与生殖细胞基因组SV相关的出生缺陷为切入点，包括：智障、DMD等，并同时采集核心家系，用于进行病例与其父母的基因组比较分析；(2)应用高分辨率的比较基因组杂交芯片、特定SV位点的拷贝数定量分析等技术手段，发现SV变异并通过家系内的比较分析鉴定生...
