项目名称：人多能干细胞向胰腺β细胞和神经细胞定向分化的机制研究首席科学家：邓宏魁北京大学起止年限：2012.1至2016.8依托部门：教育部一、关键科学问题及研究内容（一）关键科学问题目前人多能干细胞定向分化尚未在“功能成熟”和“分化效率”两个难点上取得突破。基于我们已经建立的稳定体外分化体系，我们认为解决这两个问题的一个关键点在于对分化过程中的干/祖细胞的特化、形成阶段和终末功能细胞成熟阶段的分子调控网络开展系统性研究。干/祖细胞具有扩增并能进一步分化为成熟功能细胞的能力，了解干/祖细胞的产生机制，并扩增和富集干/祖细胞，进而提高分化效率，将为下一步研究终末分化细胞的成熟机制打下重要基础。终末功能细胞成熟阶段则直接关系到终末细胞的功能是否完全。因此我们认为需要在这两个阶段寻找促进干/祖细胞特化、产生和扩增以及终末功能细胞成熟的关键因子，并深入分析其分子调控机理。解决这两个问题的另外一个关键点在于分析人体内胚胎期细胞分化和成熟过程相对模式生物的独特性，为人多能干细胞体外分化提供新的线索。体外定向分化体系的建立主要依据对体内胚胎期细胞分化和功能成熟的调控机制的研究，但是目前人多能干细胞定向分化主要参考小鼠等模式生物的发育机制研究，而根据这些模式生物的发育机制指导人多能干细胞定向分化存在很大的局限性：一方面种属差异造成人细胞分化和功能成熟具有其独特性，另一方面人胚胎发育时程较其他模式生物更长，发育过程中人体细胞分化和功能成熟的机制比其他模式生物更为复杂。因此，要解决目前体外分化中一系列问题，需要深入研究人体内胚胎期细胞分化和功能成熟的过程，以及该过程相比其他模式生物的独特性。综上所述，结合我们团队在人多能干细胞向胰腺β细胞和神经细胞定向分化上的工作基础，本项目提出以下关键科学问题：1）体外分化体系中促进胰腺干/祖细胞和神经干/祖细胞特化、产生的关键因子是什么？这些关键因子是如何被调控的？2）体外分化体系中促进胰腺β细胞产生和功能成熟的关键因子是什么这些关键因子是如何被调控的？3）体外分化体系中终末神经元的生理功能是如何获得的？4）人体内胚胎期胰腺β细胞及神经细胞的分化和功能成熟过程相对模式生物有何独特性？如何借鉴这种独特性来为人多能干细胞向胰腺β细胞及神经细胞定向分化寻找新的线索？（二）主要研究内容围绕上述关键科学问题，本项目的主要研究包括四个方面：1.人多能干细胞向胰腺β细胞定向分化的机制...
