项目名称：常见肾小球疾病发病机制及其早期诊断首席科学家：刘志红中国人民解放军南京军区南京总医院起止年限：2012.1-2016.8依托部门：总后勤部卫生部江苏省科技厅一、关键科学问题及研究内容（一）本项目将集中解决如下关键科学问题：1.肾小球早期损伤的细胞学基础和分子机制及其干预措施2.肾小球疾病发生的遗传学背景及环境表观遗传学调控机制3.肾小球疾病早期诊断生物标志物的发现及验证其学术内涵包括：1.肾小球早期损伤的细胞学基础和分子机制及其干预措施（1）足细胞损伤及与其他肾小球固有细胞和肾小管上皮细胞损伤间相互作用的分子机制尚不明确蛋白尿的防治一直是肾小球疾病研究的重点内容，足细胞损伤又是蛋白尿成因的关键所在，研究发现，免疫、炎症、感染（病毒和细菌）、毒物、药物、代谢紊乱及血流动力学异常等多种因素均能直接或间接地导致足细胞损伤。足细胞成熟表型的维持是其行使正常生理功能的结构基础。病理条件下，足细胞出现极性丢失表型改变是造成肾小球滤过屏障损坏的一个重要机制。始于足细胞的损伤，可介导肾小球血管内皮细胞及系膜细胞的活化，导致肾小管上皮细胞的损伤，进而引起肾小球硬化和肾脏纤维化。然而目前对造成足细胞表型改变的因素及机理尚不清楚，对足细胞、内皮细胞及系膜细胞相互作用机制缺乏研究，对足细胞损伤介导肾小管上皮细胞损伤的作用及机制尚不明确，这些问题亟需深入研究。（2）缺乏针对足细胞损伤机制的干预措施足细胞损伤机制的阐明为以足细胞为导向的干预治疗奠定了基础，也使研发和应用这类药物成为可能。保护足细胞损伤可阻滞蛋白尿的发生、减轻肾组织病变、改善症状、延缓肾脏疾病的进展。在前期工作中，我们发现氧化应激、Wnt/β-catenin信号通路、mTOR信号通路和线粒体功能障碍在足细胞早期损伤过程中发挥了重要作用。本研究将通过建立不同的足细胞损伤动物模型和特殊的足细胞系研究硝基化脂肪酸、雷公藤甲素和纠正线粒体功能异常对足细胞损伤的干预作用及其机制，对探索新型足细胞损伤干预靶点及有效治疗措施；推进足细胞保护药物的临床应用具有重要意义。（3）miRNA在肾小球损伤中作用机制的研究刚刚起步miRNA在各种生命活动中发挥着非常重要的作用。我们的既往研究结果表明分泌型miRNA存在于患者血、尿中，不仅可作为疾病的诊断标志物，还可作为一类全新的信号因子，介导细胞间及组织、器官和系统间的信号传递，参与肾小球疾病的发生发展过程。但目前对于分泌型miRNA在肾小球损伤和...
