项目名称：神经元发育与退行性病变的分子细胞遗传机制首席科学家：肖波四川大学起止年限：2009.1至2013.8依托部门：四川省科技厅教育部一、研究内容关键科学问题:神经元的发生和发育是一个多步骤、多因子参与的复杂过程。目前已知，胞外信号（包括生长因子、营养因子、神经活动）在神经元的发生、分化（极化）和神经网络形成过程中发挥着关键作用。这些胞外信号可以激活各种信号通路，从而启动一些对神经元发生、发育起关键作用的转录因子的mRNA表达和蛋白质合成。本项目将围绕神经元的发生、极化，突起的形态发生及其退行性病变，从分子、细胞到整体进行系统而深入的研究。我们拟解决的关键科学问题是：揭示与神经细胞发生，极化，突触形成及神经退行性病变相关的重要信号分子（包括小G-蛋白及其偶联激酶）的功能并研究其作用机理，以及环境与遗传表型的关系。主要研究内容:（1）Rheb/mTor信号通路在神经元发生、极化、网络化及神经退行性病变中的作用及分子机制：体外研究发现，mTOR信号通路对神经元的发生、发育起重要作用，而Rheb处于mTOR蛋白上游并对其起正调节作用，前期工作发现，Rheb1敲除小鼠的大脑发育出现明显异常。我们的初步研究表明小鼠中mTOR的激活需要与神经元早期发育密切相关的Rheb1。Nestin-Cre介导的神经前体细胞敲除Rheb1导致小鼠大脑体积和重量均减少约50%。基于上述，我们计划深入研究Rheb/mTOR信号通路在神经元发生阶段作用和机制。预计本课题将帮助我们阐明Rheb1/mTOR信号通路在神经元发生作用和机制，为相关疾病的防治提供理论基础。在肿瘤细胞中，我们已知LKB1抑制mTOR信号通路。最近研究表明LKB1调节神经元的极化，我们初步结果显示在神经前体中敲除Rheb1会导致大脑皮层厚度下降，由此推断Rheb/mTOR信号通路有可能参与神经元极化调控。由此，我们将研究Rheb1/mTOR信号通路在神经元极化中的作用和分子机制。预计通过本课题的研究将确定Rheb/mTOR信号通路是神经元极化所必需的，同时将为进一步揭示Rheb调控神经元发生分子机制，为相关疾病防治提供新途径。体外研究表明，抑制mTOR会减少神经元树突棘的形成。由于Rheb1缺失会导致mTOR完全失活，我们推断Rheb1的敲除会引起树突和树突棘形成的缺陷。1我们初步数据表明Rheb1敲除将降低突触后骨架蛋白Shank3的表达。Shank3是树突发育的必需因子，所以Rheb1可能通过提高Shank3的表达调节树突生长。我们将通过本课题的研究确定Rheb/mTOR/Shank3信号通路在树突和树突棘形成中的作...
