2023年第4期化学工程与装备2023年4月ChemicalEngineering&Equipment59恶霉灵生产中的杂质的相关性研究朱敏，田俊生，金周，左承治，高浩凯，常和西，刘铁斌（沧州蓝润生物制药有限公司，河北沧州611990）摘要：首次将恶霉灵生产中出现的四种杂质进行了分离，提纯，并通过核磁共振氢谱、碳谱及高分辨质谱等手段做了结构表征；同时，对部分杂质进行了独立的化学合成以确证其结构。为噁霉灵的生产提高产品纯度有极大帮助，并对市场价值有重大意义。关键词：恶霉灵；杂质研究；3-甲基-异恶唑-5-酮；3,3'-二甲基-2H-[4,5']二异恶唑-5-酮恶霉灵（Hymexazol,3-羟基-5-甲基异恶唑,3）是一种高效新型广谱杀菌剂，同时也是植物生长促进剂。常用于土壤和种子消毒，它对镰刀菌、被孢霉和番茄丝核菌等多种真菌引起的植物疾病有显著的调节作用。图1是一条最适合于工业化生产的制备途径。这条合成路线是1984年由丹麦的Jacobsen等首次发表于加拿大化学杂志（Can.J.Chem.1984,62,1940.）[1-2]。其以乙酰乙酸甲酯(1)和羟胺为原料在pH=10左右，0-5℃反应得到羟肟酸(2)，然后在过量强酸中环合，最终以70%的收率得到恶霉灵(3)。国内随后发表的有关合成路线的文章，专利均是在Jacobsen合成方法上的进一步优化和改进[3-4]。图1恶霉灵工业化生产的制备途径乙酰乙酸甲酯(1)和盐酸羟胺的氢氧化钠水溶液（pH=10）在室温混合后，羟胺优先进攻酮羰基生成肟(2a),图1生产中经过酸环合后形成3-甲基-异恶唑-5-酮(3a)；分离纯化后得到3-甲基-异恶唑-5-酮(3a)；其氢谱与文献数据完全一致[7]。图2以Jacobsen方法合成恶霉灵过程中典型的高压液相图谱图2是以Jacobsen方法合成恶霉灵过程中典型的高压液相图谱。主峰显示产品恶霉灵(3）出现在5.0分钟，其异构体3-甲基-异恶唑-5-酮(3a)在4.3分钟出峰，其他主要杂质分别出现在4.9，6.3和7.4分钟。为更好地控制生产和产品质量，我们对以上杂质进行了分离，提纯，和结构鉴定。1材料与方法1.1仪器与试剂99%盐酸羟胺(山东桓鑫化工有限公司)；99%乙酰乙酸甲酯（山东鸿程化学有限公司）氢谱，碳谱使用Varian300MHz核磁共振波谱仪(CDCl3或者DMSO-d6为溶剂，TMS作为内标)；高分辨质谱使用赛默飞QExactive;柱层析硅胶(300-400目)产自青岛海洋化工厂；实验所用化学试剂产自天津希恩思（Heowns-BiochemTechnologiesLLC）。恶霉灵生产液相色谱条件:HITACHIPrimaideOrganizerC18色谱柱(HypersilODS2DOI:10.19566/j.cnki.cn35-1285/tq.2023.04.05360朱敏：恶...
