口服(kǒufú)抗凝药安全性评价哈尔滨医科大学附属(fùshǔ)第一医院药学部刘璐第一页，共三十八页。凝血过程(guòchéng)凝血过程(guòchéng)是一系列凝血因子相继被激活(罗马数字后加“a”代表活化状态的凝血因子)，最终形成纤维蛋白的过程通常分为内源性途径、外源性途径和共同途径。KroegelC,etal..Respiration2003;70:7–30.2第二页，共三十八页。抗凝药物的发展(fāzhǎn)历史在20世纪中期，发现肝素和维生素K拮抗剂(VKAs)，如华法林1985年以后，发现低分子量肝素(LMWH),如1985年发现达肝素，随后发现依诺肝素及其它药物2002年，发现用于皮下注射的间接Xa因子(yīnzǐ)抑制剂(磺达肝癸钠)2004年，口服直接凝血酶抑制剂－希美加群/美拉加群在欧洲获批上市，但由于安全性问题，该药于2006年退出市场2008年，达比加群上市2008年，口服直接Xa因子抑制剂在欧洲获得批准(利伐沙班)2011年，欧盟批准阿哌沙班的VTEp适应症1.EuropeanMedicinesAgency.London,February2006(Doc.EMEA/57827/2006).3第三页，共三十八页。VKVa抗凝药物(yàowù)的作用靶点XllXllXXVIITFIII纤维蛋白凝块VIIIa普通(pǔtōng)肝素低分子(fēnzǐ)肝素间接Xa因子抑制剂:磺达肝癸钠ATIII=antithrombinIII，抗凝血酶III维生素K拮抗剂•华法林ATIIIATIII抑制新型口服直接Xa因子抑制剂•阿哌沙班(BMS/Pfizer)•利伐沙班(Bayer/J&J)新型口服直接凝血酶抑制剂•达比加群酯(BI)44第四页，共三十八页。新型(xīnxíng)抗凝药新型抗凝药物直接凝血酶抑制剂口服达比加群酯静脉水蛭素比伐卢定来匹卢定阿加曲班Ⅹa因子抑制剂间接抑制剂磺达肝葵钠伊达肝素直接抑制剂利伐沙班阿哌沙班爱多沙班贝曲沙班5第五页，共三十八页。达比加群酯用于心房颤动患者卒中和全身性栓塞(shuānsè)的预防VTE一级预防VTE一级预防2008201020112013德国和英国(yīnuó)ɡɡ上市美国(měiuó)ɡ食品药品管理局（FDA）欧洲药品管理局（EMA）国家食品药品监督管理总局（CFDA）第一个上市的新型口服抗凝要药物6第六页，共三十八页。达比加群酯药代动力学达比加群酯达比加群抑制游离及与血栓结合的凝血酶口服(kǒufú)后转化代谢•肝脏内通过特殊酯酶类进行转化，而不经过细胞色素P450代谢，从而降低了与多种药物间的相互作用。•P-糖蛋白诱导剂如利福平可降低其抗凝效果P-糖蛋白转运(zhuǎnyùn)抑制剂如胺碘酮、维拉帕米和奎尼丁可增加其血药浓度。•应用较强的P-糖蛋白抑制剂如酮康唑和决奈达隆...
