“铁盐+空气”催化氧化体系...推荐一个本科生科研训练项目_李若璞.pdf

Univ.Chem.2023,38(1),295303 295 收稿：2022-01-23；录用：2022-03-24；网络发表：2022-04-08*通讯作者，Email: 基金资助：国家级大学生创新创业训练计划(201810055095,202110055069)未来化学家 doi:10.3866/PKU.DXHX202201046 “铁盐“铁盐+空气”催化氧化体系在绿色交叉偶联反应中的应用空气”催化氧化体系在绿色交叉偶联反应中的应用推荐一个本科生科研训练项目 李若璞，徐一泽，胡仁铭，赖易欢，徐大振*南开大学化学学院，天津 300071 摘要：摘要：为深入开展创新创业教育与实践，培养学生创新创业能力，提高本科生人才培养质量，进一步推动创新创业教育改革，南开大学开展了“国家级大学生创新创业训练计划”项目。化学学院结合学科自身特点，践行科教融合、理论联系实际的培养方法，不仅能够引导本科生积极参加科研训练，还能将本科生的创新结果应用于实际生产中。实现“科研反哺教学”与“教学支撑科研”这样一个相互补充、相互促进的统一体。本文介绍了一组比较典型的本科生参与“国创”项目的例子，从项目准备入手介绍了该“国创”项目的具体实施过程、同学们所遇困难及收获心得等，希望将我们积累的一些经验与化学相关专业的同学分享，助力他们更好地完成创新项目。关键词：关键词：本科生创新科研训练；国创项目；“铁盐+空气”催化氧化体系；绿色交叉偶联反应 中图分类号：中图分类号：G64；O6 Application of“Iron Salt+Air”Catalytic Oxidation System in Green Cross Coupling Reaction:Recommendation for an Undergraduate Research-Training Program Ruopu Li,Yize Xu,Renming Hu,Yihuan Lai,Dazhen Xu*College of Chemistry,Nankai University,Tianjin 300071,China.Abstract:In order to extend innovation and entrepreneurship education and practice,cultivate the students innovation and entrepreneurship ability,improve undergraduate education quality,and further promote the reform of innovation and entrepreneurship education,a project called“National College Students Innovation and Entrepreneurship Training Program”has been carried out in Nankai University.In addition to details of the chemical discipline,methods for integrating science and education,as well as integrating theory with practice have been taught in the college of chemistry.In this program,undergraduates were not only guided to actively participate in scientific research training,but also to apply their innovative results in practice.A unified system of mutual complementarity and mutual promotion between“scientific research feeding into teaching”and“teaching supporting scientific research”has been realized.In this paper,a typical example of undergraduate students participating in this training program is introduced.Details from the preparation to the specific implementation process of the program,including difficulties,experiences,and successes of the project are shown,with the hopes of sharing our experience with other undergraduates majoring in chemistry and helping them improve their innovative projects.Key Words:Undergraduate innovative scientific research training;National college students innovation and entrepreneurship training program;“Iron salt+air”catalytic oxidation system;Green cross-dehydrogenative coupling reaction 296 大 学 化 学 Vol.38国家级大学生创新创业训练计划，简称“国创计划”，包括创新训练项目、创业训练项目和创业实践项目三类。根据教育部、财政部关于“十二五”期间实施“高等学校本科教学质量与教学改革工程”的意见(教高20116号)和教育部关于批准实施“十二五”期间“高等学校本科教学质量与教学改革工程”2012年建设项目的通知(教高函20122号)，教育部决定在“十二五”期间实施国家级大学生创新创业训练计划。作为国家基础科学研究和教学人才培养基地，南开大学化学学院通过实施国家级大学生创新创业训练计划，促进转变教育思想观念，改革人才培养模式，强化创新创业能力训练，增强本科生的创新能力和在创新基础上的创业能力，培养适应创新型国家建设需要的高水平创新人才。通过引导本科生参与创新科研，不仅能让我们了解学科前沿的发展状况和当前研究热点，还能提高我们学习专业知识的兴趣，做到理论与实际紧密结合，积累丰富的创新实践经验，为未来进一步深造、服务社会和国家打下基础。本文介绍的“铁盐+空气”催化氧化体系在绿色交叉偶联反应中的应用研究就是由我们本科生团队参与“国创”项目做出的科研成果。通过采用科研反哺教学、理论与实验相结合的方法，开展综合的创新实验，不仅能加强对我们创新能力和实践操作能力的培养和训练，还能提高我们的科研素养，助力“拔尖计划”2.0在南开大学化学学院本科生中的进一步实施1。1 研究背景研究背景 化学键的构建是化学反应的基础，过渡金属催化交叉偶联反应是公认最有效构建化学键的方法之一，也一直是有机化学家研究的热门领域2。传统的交叉偶联反应在构建新化学键的时候通常需要对底物预官能化来提高反应活性和选择性，同时需要贵金属催化剂和配体共同作用，导致其实际应用成本较高3，并且反应结束后会产生等当量的副产品，增加环保压力，这使得它们只能用于高附加值产品的生产中，限制它们在工业化生产中的使用范围。而不使用这些贵金属催化剂，交叉偶联反应则会出现反应选择性差、产率低等各种问题4。针对以上情况，化学家们在2004年提出了交叉脱氢偶联(CDC)的概念，为CC键和CX杂原子键的构建提供了一种全新绿色的途径5。在CDC反应体系所涉及种类繁多的氧化剂中，无毒、无害且廉价的空气是公认最理想的氧化剂，因为在空气氧化的条件下，水是反应唯一的副产物。另一方面，铁是地壳中丰度最大的金属之一，铁盐的低毒性使其可用于制药和食品工业。因此，在众多过渡金属中，铁盐被视为化学转化过程中理想的催化剂。在了解以上大背景后，我们三位志同道合的本科生组建了课外创新团队，在“国创”项目的支持下开展了对“铁盐+空气”催化氧化体系的探索，实现了C(sp3)H与不同XH间的绿色偶联过程，为C(sp3)X(CC、CO和CN)键的构建提供了新方法。2 实验思路实验思路 在团队组建后，我们是按照以下思路进行创新工作的。首先，确定研究对象是酰胺，因为它们在自然界和合成化合物中广泛存在。尤其是3位双取代的吲哚-2-酮，是天然产物、农用化学品以及生物医药分子中的核心结构，例如：3位双氨化的吲哚-2-酮已经作为重要药物用于治疗乳腺癌、疟疾等6。另外，在有机化学课上我们学习到酰胺可与金属配位活化其H，通过后续的进一步查阅文献发现活化的酰胺可脱去其H，并在一定条件下产生自由基，进而与其他化合物发生自由基反应。基于以上调研，我们决定采用铁盐作为催化剂、空气作为氧化剂，尝试在绿色环保的条件下实现对酰胺的一系列修饰、转化过程。吲哚-2-酮是廉价、易得的化合物，所以我们选择它作为酰胺类底物，设计相关转化反应，合成具有实用价值的酰胺类化合物。我们主要通过以下四个步骤进行创新课题的研究。(1)条件实验：首先，选取模板底物，进行条件实验。以空气作为氧化剂，筛选出产率最高、反应速率相对较快的反应条件，可以减少后续实验试剂的浪费，提高后续实验效率。No.1 doi:10.3866/PKU.DXHX202201046 297(2)底物拓展：为了探索实验的普遍性，在筛选出最理想的实验条件后，我们在该条件下开展底物拓展，研究该方法的适用范围和条件。(3)机理研究：开展一系列对照实验，深入研究反应机理，弄清反应过程。(4)技术的转化与实际应用：在课题的实验室研究基本完成后，我们会开展克级放大实验，完成多个商品化药物的小试实验，让我们的课题真正做到理论与实践相结合。在正确的理论指导下，通过“国创”团队全体成员的共同努力，我们最终开发了以下两类铁盐催化、空气氧化的反应(图1)，即不同C(sp3)H间直接偶联合成3位双取代的吲哚-2-酮衍生物(反应a)和C(sp3)H的直接双氨化合成3位双氮取代的吲哚-2-酮衍生物(反应b)。图图1 主要研究内容主要研究内容 3 “Fe(OAc)2-空气”催化氧化不同空气”催化氧化不同C(sp3)H间的直接偶联和羟基化反应间的直接偶联和羟基化反应 3位双取代的吲哚-2-酮是一种在天然产物、农用化学品以及生物医药分子中广泛存在的单元结构，这种结构具有多种生物活性，如抗炎症、抗过敏、抗病毒等等6。此外，有文献报道稀有金属催化能实现两个C(sp3)H直接构建C(sp3)C(sp3)键7。这里，我们团队研究开发了一种用廉价铁盐就能实现对C(sp3)H的高效修饰方法，并且可同时构建C(sp3)C(sp3)和C(sp3)O键，一步实现吲哚-2-酮的烷基化和羟基化(图2)。图图2 过渡金属催化氧化过渡金属催化氧化C(sp3)H/C(sp3)H交叉脱氢偶联交叉脱氢偶联 3.1 条件实验条件实验 首先，我们选择了吲哚-2-酮(1a)和喹哪啶(2a)为模板底物，选择空气作为氧化剂，广泛地开展条件筛选实验(表1)。从以下条件实验中可以看出：Fe(OAc)2是该反应的最佳催化剂(行9)，即使将其用量降低至0.5 mol%(摩尔百分比)，该反应也能够正常进行。实际上，在得到最优反应条件(行9)前，我们团队进行了数不胜数的实验。实验过程中，经常遇到所选择的催化剂催化效率差、反应几乎无法进行等问题，此时团队成员通过继续查阅文献，从化学家们已发表的成果中寻找可能以较高效率催化此类反应的铁盐催化剂和反应条件。除此之外，我