一血管紧张素转化酶ACE抑制剂.ppt

高血压的定义 血压分类 收缩压(mmHg)舒张压（mmHg）理想血压 120 80 正常血压 130 85 正常高值 130139 8589 1级高血压（轻度）140159 9099 2级高血压（中度）160179 100109 3级高血压（重度）180 110 单纯收缩期高血压 140 90 第13章 抗高血压药物 上世纪具有里程碑意义抗高血压药物 60、70年代 肾上腺素受体阻滞剂 70年代 钙拮抗剂 80、90年代 血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂 血管紧张素(Ang)受体拮抗剂 今后 内皮素系统药物?第13章 抗高血压药物(Antihypertensive Drugs)第一节 交感神经抑制药 第二节 肾上腺素受体阻滞药 第三节 作用于钙离子通道的药物 第四节 作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统 降压药 第五节 其它抗高血压药 血管扩张药 利尿药 内皮素受体阻断药及内皮素转化酶抑制剂 抗高血压药需注意的问题 开发具有器官保护作用的降压新药是研究方向：高血压药物的治疗目的，不仅降低血压、控制血压，而且保护心、脑、肝、肾等器官不受损害，防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾病的发生和发展，有效地降低心血管并发症的发病率和死亡率。个性治疗：高血压病因复杂，涉及遗传、环境、神经、内分泌、血流动力学等多方面，最终归结基因。“循证医学（evidence base medecine)”：慢性病，长期用药。采用大型临床试验数据，按照客观统计结果进行评价。学习抗高血压药需注意的问题 总体把握：药物发现、发展历史 各大类别优势与特色 重点品种的结构与合成工艺 第一节 交感神经抑制药(Sympatholytic Agents)一、中枢降压药 二、神经节阻断药 三、交感神经末梢抑制药 一、中枢降压药 可乐定(Clonidine,1)甲基多巴(Methyldopa,2)莫索尼定(Moxonidine,3)NHHNNClClNHNNHNNClH3COCH313HOHOCOOHH2NCH32二、神经节阻断药 潘必定（五甲哌啶，Pempidine,4）NH3CH3CCH3CH3CH34三、交感神经末梢抑制药 利血平（R Reserpine,5）胍乙啶(Guanethidine,6)NHNH3COOCHH3COHOCH3HNCH2CH2NH CNH2NH56OCOOCH3OCH3OCH3第二节 肾上腺素受体阻断剂(Adrenergic Receptor Antagonists)体内肾上腺素类化合物：NHCH3OHHOHONH2OHHOHONH2HOHO789肾上腺素(AE,7 7)去甲肾上腺素(NE,8,8)多巴胺(DA,9,9)多巴、多巴胺、L-多巴 多巴 L-多巴 多巴胺 多巴胺不能透过“血脑屏障”，使用前药多巴。多巴脱羧酶只对L-多巴发生作用 OHOHNH2HCOOHOHOHNH2OHOHNH2COOHDopaL-DopaDopamine受体是什么？受体是细胞膜的一部分，酶或酶系的一部分，或细胞的其它特殊成分。受体是内源性的各种激素，神经介质和调质及生长因子等各种化学物质与细胞上识别部位结合的受点，它们的相互作用导致细胞代谢和功能的改变，最终表现为特殊的生化作用和药理效应。对已知药物作用靶点的进一步研究以及新的作用靶点的发现，一直是药物设计重点探素的问题和研究开发新药的重要途径之一 肾上腺素能药物 肾上腺素能药物 肾上腺素能激动剂：使受体兴奋，产生肾上腺素样作用 肾上腺素能拮抗剂：与受体结合，而无或极少有内在活性，不产生或较少产生肾上腺素样作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合，从而拮抗其作用 肾上腺素能受体 受体有两种亚型：突触后或血管的1受体和突触前的2 受体。受体分为1和2两种亚型。1受体主要分布在心脏，2受体主要分布在支气管和血管平滑肌 肾上腺素能受体药物 (1)兴奋 受体及 受体的药物，用于升高血压、升高血压、抗休克、止血和平喘：抗休克、止血和平喘：肾上腺素(2)具有兴奋 受体，特别是兴奋2受体的药物，用于平喘和改善微循环平喘和改善微循环：麻黄碱、沙丁胺醇、特布他林(3)受体阻滞剂用于降血压改善微循环、治疗降血压改善微循环、治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎：外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎：坦洛新(4)受体阻滞剂用于治疗高血压、心律失常、治疗高血压、心律失常、缓解心绞痛：洛尔系列缓解心绞痛：洛尔系列 一、1受体阻滞剂 抗高血压药物：1受体阻滞剂是一类降压疗效确切、不良反应较小并有血脂调节功能的抗高血压药物 研究动向：治疗良性前列腺增生(BPH)降血压改善微循环、治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎，可治疗良性前列腺增生（BPH）而导致的排尿困难，因此适合老年男性高血压患者。国际BPH咨询委员会推荐的一线治疗药物，也是世界卫生组织确定增补的第五类一线降压药。临床应用的1受体阻滞剂 酚苄明（1010）哌唑嗪(1111)NNNNH3COH3COCONH2O11CH2NCHCH2OCH2CH2ClCH310临床应用的1受体阻滞剂 曲马唑嗪(1212)特拉唑嗪(1313)多沙唑嗪(1414)阿夫唑嗪(1515)坦洛新坦洛新(16)(16)萘哌地尔萘哌地尔(17)(17)乌拉地尔（1818）NNNNH3COH3COCONH2ONNNNH3COH3COCONH2OOOCH3NNHNNNOOCH3CH3OH3CHNOSH2NH3COOOCH3NNOOHOCH31617131418NNNH3COH3CONH215CH3HNOONNOCH3H3COH3CONH2NNOOOHCH3H3C12坦洛新(tamsulosin)合成工艺 MeOOClSO3HMeONH2SO2NHCOCH3NH2NHMeOPd/CH2NH2MeOK2CO3Raney-Ni H2(CH3CO)2ONHCOCH3MeONH3.H2OK2CO3MeONH2SO2NH2NMeONH2SO2CH3OOCH3HOH5C2OBr+.HCl.HClHClHClHCl/1)2)1)2)1)2)1)2)HClSTEP 1STEP 2STEP 3STEP 4STEP 5STEP 6二、受体阻滞剂-洛尔系列 竞争性与-受体结合，拮抗-受体的激动反应，特别是抑制心脏的兴奋作用，可使心肌收缩力减弱、心率减慢、心输出量减少、心肌耗氧量下降 临床用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、偏头痛和青光眼等。第一个受体阻滞剂普萘洛尔（P Propranolol）发明者James Black于1988年获诺贝尔医学奖 应用于充血性心力衰竭（CHF）的治疗，已肯定了对心肌梗塞患者的心脏保护作用，可降低发病率和死亡率，视为近年心血管疾病治疗的重大进展之一。受体阻滞剂作用分类 非特异性阻滞剂；对1、2受体无选择性，在同一剂量时对这两个受体产生相似幅度的拮抗作用，故在治疗心血管疾病时，可引起支气管痉挛和哮喘的不良反应，临床应用受到限制。1受体阻滞剂；对心脏的心脏的1受体受体具有高选择性，对支气管无作用，临床广泛应用。2受体阻滞剂；能选择性拮抗支气管或血管平滑肌的支气管或血管平滑肌的2受体受体，对心脏1受体作用较弱，无临床应用价值。兼有1受体拮抗作用的受体阻滞剂 临床应用范围扩展到对心衰的治疗。兼有扩血管作用的受体阻滞剂 受体阻滞剂 1.非特异性阻滞剂 2.1受体阻滞剂 3兼有1受体拮抗作用的 受体阻滞剂 4兼有扩血管作用的 受体阻滞剂 5超短时作用的 受体阻滞剂 1.非特异性阻滞剂 普萘洛尔（19）纳多洛尔（20）索他洛尔（21）噻吗洛尔（22）注：OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2OCH2CH(OH)CH2NHC(CH3)31920HOHOH3CSO2NHCH(OH)CH2NHCH(CH3)2ONNSNOCH2CH(OH)CH2NHC(CH3)32122ONHOHCH3CH3HNCH3CH3OH普萘洛尔（propranolol）丙萘洛尔（pronethalol）1.非特异性阻滞剂 氧烯洛尔（23）喷布洛尔（24）吲哚洛尔（25）阿普洛尔（26）波吲洛尔 (27)OCH2CH(OH)CH2NHC(CH3)3OCH2CH CH22324OHNC(CH3)3OHHHNCH3OOOHN(H3C)3C27NHOCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)225CH2OOHNHCH3CH3261，非特异性阻滞剂 盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔（Propranolol,19，心得安）化学名：1-(1-甲基乙基)氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐；1-(1-Mehtylethyl)amino-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride OHHC CH2OClH2CO CH2OH2N CH(CH3)2O CH2OHCH2NHCH(CH3)2HClO CH2OHCH2NHCH(CH3)2HCl1921受体阻滞剂 醋丁洛尔（28）比索洛尔（29）倍他洛尔（30）阿替洛尔（31）美托洛尔（32）普拉洛尔(33)CH3CH2CH2CH2CONHCOCH3OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)228(CH3)2CHOCH2CH2OCH2OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)229CH2OCH2CH2OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)230NH2COCH2OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)231OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)232H3CHNONHCH3OOHCH333H3COH2CH2C21受体阻滞剂 酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔（Metoprolol,32）倍他乐克 化学名：1-4-(2-甲氧乙基)苯氧基-3-(1-甲基乙基)氨基-2-丙醇酒石酸盐；1-4-(2-Methoxyethyl)phenoxy-3-(1-methylethyl)amino-2-propanol tartrate CH3OCH2CH2OCH2OCH3OCH2CH2OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2酒石酸CH3OCH2CH2OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2CH(OH)COOHCH(OH)COOHH2NCH(CH3)2CH3OCH2CH2OHOClH2C323 兼有1受体拮抗作用的 受体阻滞剂 拉贝洛尔（Labetalol,34）卡维地洛（Carvedilol,35）HNOHCH3HOH2NONHONHOHOH3CO34353 兼有1受体拮抗作用的 受体阻滞剂卡维地洛卡维地洛（Carvedilol,35）(1)除了具有 受体阻滞作用外，还通过阻滞1受体产生明显的外周血管扩张作用。(2)两种效应的结合，可产生良好的降压作用。(3)本品是一种有效的氧自由基清除剂。(4)和其他 阻滞剂相似，本品还具有抗心律失常和抗心绞痛作用 OONHNH2ONNHNHONHOHONHO CH2OClH2CH3COOCH2CH2NH2NHO CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2OOCH3354兼有扩血管作用的 受体阻滞剂 塞利洛尔（36）奈必洛尔（37）尼普地洛（38）HNONOCH3CH3NH(H3C)3COHH3CO36OONO2ONHH3COHCH338OHNOHOHOFF375超短时作用的 受体阻滞剂 艾司洛尔（39）、氟司洛尔（40）、兰地洛尔（41）ONHH3COHCH3OCH3O39FOCH2CH(OH)NHCCH2NHCNH2O40HClOCH3CH3OHNNHNOOOOH3CH3COHOOHCl415超短时作用的 受体阻滞剂 盐酸艾司洛尔盐酸艾司洛尔（Esmolol,39）化学名：4-2-羟基-3-(1-甲基乙基)氨基丙氧基-苯丙酸甲酯盐酸盐；4-2-Hydroxy-3-(1-methylethyl)aminopropoxy benzenepropanoic acid methyl ester hydrochloride H3COCHONHCH2(COOH)2,C5H5NH3COCH CHCOOHH2,5%Pd/CN