尹飞：化脑诊治新进展.ppt

化脑抗生素疗程化脑抗生素疗程=CSF结果正常结果正常 儿科：尹飞 2012.10.20.发病机制 抗生素的治疗 国内外指南介绍 临床特点 CSF的检查 化脑的发病机制 细菌性脑膜炎是儿科常见的中枢神经系统感染性疾病，细菌性脑膜炎是儿科常见的中枢神经系统感染性疾病，90%的病例发生在的病例发生在5岁以内，尤其是岁以内，尤其是1岁以内婴儿。迄今为岁以内婴儿。迄今为止，该病仍是威胁儿童生命的神经系统急症，也是世界上止，该病仍是威胁儿童生命的神经系统急症，也是世界上感染性疾病中死亡率最高的感染性疾病中死亡率最高的10种疾病之一，幸存者中约种疾病之一，幸存者中约30%-50%遗留永久性神经系统后遗症，而早期诊断和及时遗留永久性神经系统后遗症，而早期诊断和及时合理的抗生素治疗，能显著改善患儿预后。合理的抗生素治疗，能显著改善患儿预后。对化脑发病机制的深入研究，发现细菌启动的炎症反应对化脑发病机制的深入研究，发现细菌启动的炎症反应和缺血性脑损伤是患儿致死、致残的主要原因。细菌的细和缺血性脑损伤是患儿致死、致残的主要原因。细菌的细胞壁及胞壁及DNADNA是宿主炎症反应的诱导剂，可通过是宿主炎症反应的诱导剂，可通过TLR2/NFTLR2/NF-kBkB途途径和非依赖径和非依赖TLR2TLR2（肺炎链球菌自溶酶等）途径介导（肺炎链球菌自溶酶等）途径介导TNFTNF-a/ILa/IL-1beta1beta等炎症因子产生，并诱导活化磷脂酶等炎症因子产生，并诱导活化磷脂酶A A、COXCOX-2 2等多种信号途径使得炎症反应级联放大，引起等多种信号途径使得炎症反应级联放大，引起BBBBBB通透性升通透性升高及脑细胞损伤，导致高及脑细胞损伤，导致 CSF CSF 动力学、脑代谢和脑血管自我动力学、脑代谢和脑血管自我调节障碍，出现相应的病理生理改变。其中，细菌仅发挥调节障碍，出现相应的病理生理改变。其中，细菌仅发挥启动作用，级联放大的炎症活化反应才是引起脑水肿，致启动作用，级联放大的炎症活化反应才是引起脑水肿，致使患儿留有神经系统后遗症，甚至早期死亡的主要原因。使患儿留有神经系统后遗症，甚至早期死亡的主要原因。化脑的临床特征 细菌性脑膜炎常见的细菌性脑膜炎常见的3联征是发热联征是发热，颈项强直颈项强直，精精神状态改变神状态改变。荷兰的一项大型前瞻性研究显示荷兰的一项大型前瞻性研究显示，该该3联症提示细菌性脑膜炎的灵敏度为联症提示细菌性脑膜炎的灵敏度为44；提出细菌；提出细菌性脑膜炎患儿中性脑膜炎患儿中，95%的患儿表现出头痛合并有以的患儿表现出头痛合并有以上上3联征中的联征中的2个症状个症状。其他常见的症状包括畏光其他常见的症状包括畏光，恶心恶心，呕吐呕吐，惊厥惊厥，皮疹和局部神经系统症状与体征皮疹和局部神经系统症状与体征。受年龄受年龄、病程病程、治疗状况等影响治疗状况等影响，细菌性脑膜炎的细菌性脑膜炎的临床表现可多变临床表现可多变，而无特异性而无特异性，有时甚至缺乏相应的有时甚至缺乏相应的症状症状。婴儿可表现为发热或低体温婴儿可表现为发热或低体温、昏睡昏睡、激惹激惹、拒拒食食、呕吐呕吐、腹泻腹泻、呼吸困难呼吸困难、惊厥和前囟饱满紧张等惊厥和前囟饱满紧张等，脑膜刺激征常缺失脑膜刺激征常缺失。较大儿童表现出上述的常见症状较大儿童表现出上述的常见症状，且且7575%的患儿脑膜刺激征阳性的患儿脑膜刺激征阳性。严重的颅内压增高时严重的颅内压增高时，出现血压升高出现血压升高、心动过缓心动过缓、呼吸困难等呼吸困难等。以下情况时应警惕化脑的可能：以下情况时应警惕化脑的可能：1 1.精神差精神差，面色改变面色改变、纳纳差差、体温不升体温不升、发热发热，烦躁烦躁、呕吐呕吐、睡眠增多睡眠增多、囟门紧张度囟门紧张度与平日不同等症中与平日不同等症中2 2项以上者；项以上者；2 2.无明显诱因持续发热无明显诱因持续发热，常规常规治疗效；治疗效；3 3.婴幼儿首次出现高热即发生惊厥婴幼儿首次出现高热即发生惊厥，且不能用的热且不能用的热性惊厥去解释；性惊厥去解释；4 4.常见的感染性疾病常见的感染性疾病，经一般治疗后恢复不经一般治疗后恢复不理想者理想者 5 5.不明原因的顽固性呕吐不明原因的顽固性呕吐，伴精神差伴精神差，嗜睡等；嗜睡等；6 6.有头颅外伤史有头颅外伤史，脊柱中线发现孔窦畸形脊柱中线发现孔窦畸形，或前驱有中耳炎或前驱有中耳炎、乳突炎乳突炎、蜂窝组织炎等细菌感染史蜂窝组织炎等细菌感染史。CSF检查及结果评价 如果怀疑为细菌性脑膜炎如果怀疑为细菌性脑膜炎，没有临床禁忌没有临床禁忌，在安全的情况下在安全的情况下，应该尽早实施腰穿脑脊液检应该尽早实施腰穿脑脊液检查查。绝对禁忌症绝对禁忌症（不推荐腰椎穿刺不推荐腰椎穿刺）颅内压增高迹象颅内压增高迹象（视乳头水肿视乳头水肿）穿刺部位皮肤感染穿刺部位皮肤感染 颅脑颅脑CT或或MRI有梗阻性脑积水有梗阻性脑积水、脑水肿和脑疝的表现脑水肿和脑疝的表现 相对禁忌症相对禁忌症（建议腰椎穿刺前做适当的检查和处理建议腰椎穿刺前做适当的检查和处理）低血压低血压（收缩压收缩压100mmHg,舒张压舒张压60mmHg）:病人应先稳定血压病人应先稳定血压 凝血功能障碍凝血功能障碍（弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血，血小板计数血小板计数50106,应用华法林应用华法林 治疗治疗）：应先适当的纠正：应先适当的纠正 存在局灶的神经症状或体征存在局灶的神经症状或体征，尤其是怀疑后颅窝病变尤其是怀疑后颅窝病变 癫痫发作癫痫发作 疑似细菌性脑膜炎腰椎穿刺禁忌症疑似细菌性脑膜炎腰椎穿刺禁忌症 治疗顺利的细菌性脑膜炎，按足疗程治疗，一治疗顺利的细菌性脑膜炎，按足疗程治疗，一般不需要进行脑脊液的复查。般不需要进行脑脊液的复查。而而下列情况需要反复脑脊液检查：临床治疗反下列情况需要反复脑脊液检查：临床治疗反应不应不佳而原因不明；佳而原因不明；治疗不治疗不彻底彻底；诊断不完全；诊断不完全肯定；肯定；同时接受万古霉素和地塞米松治疗；革同时接受万古霉素和地塞米松治疗；革兰阴性杆菌脑膜炎；脑膜炎合并脑脊液分流和兰阴性杆菌脑膜炎；脑膜炎合并脑脊液分流和需鞘内注射抗生素治疗。需鞘内注射抗生素治疗。从脑脊液的诊断价值来说，从脑脊液的诊断价值来说，CFS细菌培养阳性是细菌培养阳性是确诊化脑的金标准，但脑脊液的常规、生化检查确诊化脑的金标准，但脑脊液的常规、生化检查结果不能作为判断细菌存在及多寡的指标，同样结果不能作为判断细菌存在及多寡的指标，同样也不是决定化脑患者抗生素疗程的主要参数。也不是决定化脑患者抗生素疗程的主要参数。CSFCSF糖含量的高低取决于：血糖的高低；血糖含量的高低取决于：血糖的高低；血脑屏障的渗透性；脑脊液中糖的酵解程度。脑屏障的渗透性；脑脊液中糖的酵解程度。脑脊液中葡萄糖降低主要是由于病原菌或破坏脑脊液中葡萄糖降低主要是由于病原菌或破坏的细胞释出葡萄糖分解酶使糖无氧酵解增加；的细胞释出葡萄糖分解酶使糖无氧酵解增加；或是中枢神经系统代谢紊乱，使血糖向脑脊液或是中枢神经系统代谢紊乱，使血糖向脑脊液转送障碍，导致脑脊液中糖降低。糖低，并非转送障碍，导致脑脊液中糖降低。糖低，并非一定为病原体消耗，也可能是强炎症反应及其一定为病原体消耗，也可能是强炎症反应及其代谢紊乱的结果。代谢紊乱的结果。CSFCSF蛋白主要来自：炎症递质导致的脑血管或蛋白主要来自：炎症递质导致的脑血管或脉络丛通透性增加有关，增加的程度通常和炎脉络丛通透性增加有关，增加的程度通常和炎症反应呈正相关；细胞溶解，使脑脊液蛋白症反应呈正相关；细胞溶解，使脑脊液蛋白含量升高；血脑屏障通透性增加，血液中的含量升高；血脑屏障通透性增加，血液中的蛋白进入脑脊液中；鞘内合成；蛋白进入脑脊液中；鞘内合成；其他，如其他，如各种原因导致脑脊液回流减少而引起脑脊液中各种原因导致脑脊液回流减少而引起脑脊液中蛋白含量升高等。目前认为炎症递质升高导致蛋白含量升高等。目前认为炎症递质升高导致脑血管或脉络丛通透性增加，是引起化脓性脑脑血管或脉络丛通透性增加，是引起化脓性脑膜炎膜炎CSFCSF蛋白含量升高的主要原因蛋白含量升高的主要原因 CSFCSF细胞数增加取决于：炎症递质导致的脑血细胞数增加取决于：炎症递质导致的脑血管或脉络丛通透性增加有关；各类趋化因子管或脉络丛通透性增加有关；各类趋化因子增多，吸引白细胞进入蛛网膜下腔。细胞数增增多，吸引白细胞进入蛛网膜下腔。细胞数增加和炎症反应相关，因为炎症因子释放有瀑布加和炎症反应相关，因为炎症因子释放有瀑布式效益，凭式效益，凭CSFCSF细胞数的多少不能直接反应启动细胞数的多少不能直接反应启动反应的细菌数的多少。反应的细菌数的多少。抗生素的治疗及疗程 细菌性脑膜炎系临床急诊，脑脊液中细菌及细细菌性脑膜炎系临床急诊，脑脊液中细菌及细菌抗原的含量直接关系到脑膜炎患者的临床疗菌抗原的含量直接关系到脑膜炎患者的临床疗效与预后。适当的抗生素治疗后，可以在效与预后。适当的抗生素治疗后，可以在2 2小时小时后对脑膜炎双球菌起到杀菌作用，而对于肺炎后对脑膜炎双球菌起到杀菌作用，而对于肺炎链球菌在链球菌在4 4小时内也可以杀灭，在最初的小时内也可以杀灭，在最初的48 h48 h的的适当的抗生素治疗后，化脓性脑膜炎的脑脊髓适当的抗生素治疗后，化脓性脑膜炎的脑脊髓液培养往往呈阴性。因此，在怀疑或证实细菌液培养往往呈阴性。因此，在怀疑或证实细菌性脑膜炎后，要尽早静脉应用高剂量、易透过性脑膜炎后，要尽早静脉应用高剂量、易透过血脑屏障、具有杀菌效果的抗生素。血脑屏障、具有杀菌效果的抗生素。（1 1）一旦怀疑或诊断细菌性脑膜炎，应当尽早规则地静脉使用）一旦怀疑或诊断细菌性脑膜炎，应当尽早规则地静脉使用大剂量抗生素。大剂量抗生素。（2 2）病原菌不明确者，采用经验性用药：首选头孢三嗪或头孢）病原菌不明确者，采用经验性用药：首选头孢三嗪或头孢噻肟，对有头孢菌素过敏史者，用美罗培南或氯霉素替代治疗。噻肟，对有头孢菌素过敏史者，用美罗培南或氯霉素替代治疗。（3 3）如怀疑肺炎链球菌对青霉素或头孢菌素耐药时，用头孢如怀疑肺炎链球菌对青霉素或头孢菌素耐药时，用头孢曲松或头孢噻肟加万古霉素治疗。曲松或头孢噻肟加万古霉素治疗。（4 4）如果怀疑是李斯特菌，使用氨苄西林）如果怀疑是李斯特菌，使用氨苄西林/阿莫西林。阿莫西林。抗生素使用原则抗生素使用原则 1)致病菌不明细菌性脑膜炎致病菌不明细菌性脑膜炎10-14天；天；2)肺炎球菌脑膜炎肺炎球菌脑膜炎10-14天。天。3)流行性脑脊髓膜炎流行性脑脊髓膜炎5-7天。天。4)流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌B株脑膜炎株脑膜炎7-14天。天。5)李斯特菌脑膜炎李斯特菌脑膜炎21天。天。6)革兰阴性杆菌脑膜炎：革兰阴性杆菌脑膜炎：21-28天。天。最近的研究显示：社区性获得的化脑抗生素疗程最近的研究显示：社区性获得的化脑抗生素疗程5天与天与10天比较，其患者的后遗症的发生率并无显著差异天比较，其患者的后遗症的发生率并无显著差异 抗生素的疗程抗生素的疗程 指南简介和结论 细菌性脑膜炎不同致病菌的抗菌疗程细菌性脑膜炎不同致病菌的抗菌疗程（IDSA,2004）致病菌致病菌 疗程（天）疗程（天）脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌 7 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 7 肺炎链球菌肺炎链球菌 1014 无乳链球菌无乳链球菌 1421 需氧革兰阴性杆菌需氧革兰阴性杆菌*21 单核细菌增多性李斯德菌单核细菌增多性李斯德菌 21 注：新生儿疗程应更长些，注：新生儿疗程应更长些，CSF细菌培养阴性后再用细菌培养阴性后再用2周，或总周，或总疗程疗程3周。周。长期使用抗生素的不良影响：长期使用抗生素的不良影响：反复脑脊液检查及长期使用抗生素使用，从反复脑脊液检查及长期使用抗生素使用，从卫生经济学角度上来说，可导致：住院时间卫生经济学角度上来说，可导致：住院时间延长，病床周转率减慢，院感风险增加延长，病床周转率减慢，院感风险增加;从从抗生素滥用角度上来说，导致：抗生素副作抗生素滥用角度上来说，导致：抗生素副作用出现几率增加；耐药菌产生几率