4药剂学-第三章2a.ppt

1 16:06:04 0 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 0 0 0 0 2 23:59:35 0 一、水解 1.酯类药物的水解 在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液碱性溶液中，使酰酰-氧键断裂，氧键断裂，生成醇和酸生成醇和酸，酸与酸与OH-反应反应，使反应进行完全。3 23:59:35 0 H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2.HCl+H2OH2NCOOH +HOCH2CH2N(C2H5)2+HCl 盐酸普鲁卡因的水解对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇。酯类水解，往往使溶液的的pH下降下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱 4 23:59:35 0 其他易水解的酯类药物 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 硫酸阿托品硫酸阿托品 OCH3OCH3OCH3OOHCH3H洛伐他汀 OCH3OCH3OCH3OOHCH3HCH3辛伐他汀 5 23:59:35 0 2.酰胺类药物的水解 酰胺类水解酰胺类水解酸酸+胺胺 属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。6 23:59:35 0 氯霉素的水解 氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸氨基物与二氯乙酸。pH的影响：pH27，pH对水解速度影响不大；pH 6，最稳定；pH8，水解加速（脱氯的水解作用）。+CHCl2COOHC COHHHNH2CH2OHO2NC COHHHNHCOCHCl2CH2OHO2N温度的影响温度的影响 氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。光的影响光的影响 水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。7 23:59:35 0 青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺内酰胺环环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。青霉素青霉素 头孢唑啉头孢唑啉 8 23:59:35 0 巴比妥类也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应空间效应，故不易水解。利多卡因利多卡因 9 23:59:35 0（三）其它药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂嘧啶环破裂，水解速度加快。另外，如维生素另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用降解，主要也是水解作用。10 23:59:35 0 二、氧化 药物的氧化过程与化学结构有关 酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物等易被氧化 药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废品。11 23:59:35 0 易氧化药物的结构 酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类 OHOHOHNHCH3肾上腺素肾上腺素 维生素维生素C 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 磺胺嘧啶磺胺嘧啶 12 23:59:35 0 1.酚类药物 13 23:59:35 0 维生素维生素C（抗坏血酸）抗坏血酸）OCCCCCCH2OHHHOHHOHOOOCCCCCCH2OHHHOHOOOOH去氢抗坏血酸去氢抗坏血酸 2.烯醇类 14 23:59:35 0 OCCCCCCH2OHHHOHOOOCCCCCCH2OHHHOHOOOOHOHH2O维生素C的氧化 15 23:59:35 0 OCCCCCCH2OHHHOHOOOOHOHCOOHCOOHCOOHCOHHCHHOCH2OH维C的氧化 2,3,-二酮古罗糖酸 L-丁糖酸 16 23:59:35 0 5.其他类药物 芳胺类芳胺类 吡唑酮类吡唑酮类 磺磺胺胺嘧嘧啶啶钠钠 安安乃乃近近 氨氨基基比比林林 17 23:59:35 0 盐盐酸酸异异丙丙嗪嗪 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 冬眠灵冬眠灵 2 3 噻嗪类 18 23:59:35 0 HOR 19 23:59:35 0 3.光降解 药物遇光分解 光降解常伴有氧化作用。20 23:59:35 0 4.其他反应 1.异构化 异构化一般分两种:光学光学异构(optical isomerization)几何几何异构(geometric isomerization)通常药物异构化后，生理活性降低降低或消失或消失。21 23:59:35 0 光学异构化 光学异构化可分为外消旋化外消旋化作用(racemization)和差向异构差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。22 23:59:35 0 差向异构 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。23 23:59:35 0 几何异构化 有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。CH2OH（维生素（维生素A,全反式）全反式）24 23:59:35 0（2）聚合 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。已经证明氨苄青霉素氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。噻替派噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。25 23:59:35 0（3）脱羧 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。26 23:59:35 0 脱水:葡萄糖乳糖5-羟甲基糖醛 与其他药物和辅料作用:复方制剂中主药之间反应；亚硫酸氢钠+肾上腺素；阿司匹林硬脂酸镁；还原糖伯胺/仲胺褐色产物；27 23:59:35 0 三、药物及制剂的物理稳定性 1.无定型药物的结晶 无定型放置稳定型；2.晶型转变 多晶型药物温度，湿度，压力变化转变 3.蒸发 硝酸甘油室温下蒸气压高含量；加入辅料修饰:PEG，-CD；28 23:59:35 0 4.制剂的变化和老化 溶液剂和糖浆剂:沉淀，pH；混悬剂:不可逆沉降、晶型转变 乳剂:分层、破裂、转相；片剂:溶出速率改变、崩解度；栓剂:硬化硬化，熔点；微囊脂质体:泄露；老化老化:药物及辅料理化性质的微小改变导致片剂崩解、溶出困难；胶体颗粒变大；29 23:59:35 0 微生物学稳定 含糖、蛋白、淀粉糖、蛋白、淀粉较多的制剂容易出现滋生维生素发霉的现象；黏度、均匀度改变；注射剂热原，含菌量；致敏性；避免措施:加入防腐剂.30 16:06:04 0 第二节第二节 影响药物制剂稳定性的因影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法素及稳定化方法 31 23:59:35 0 影响药物制剂稳定性的因素 处方因素 1.pH值值 2.酸碱催化酸碱催化 3.溶剂溶剂 4.离子强度离子强度 5.表面活性剂表面活性剂 6.基质或赋形剂基质或赋形剂 外界因素 1.温度温度 2.光线光线 3.空气空气 4.金属离子金属离子 5.湿度和水分湿度和水分 6.包装材料包装材料 32 23:59:35 0 1.pH值的影响 1）pH值对药物水解的影响 药物受H+或OH-催化称为专属酸碱催化专属酸碱催化 K=K0+KH+H+KOH-OH-KW=H+OH-其中K速度常数；K0参与反应的水分子的催化速度常数；KH+氢离子催化速度常数；KOH-氢氧根离子催化速度常数；KW水的离子积 浓度；33 23:59:35 0 酸催化：k=kH+-pH 碱催化：k=kOH-+kw+pH 以k对pH作图得一直线，称其为pH速度图。pH速度图曲线上的最低点对应的横坐标即为最稳定的pH值，用pHm表示。即药物在此pH值下最稳定，而水解速度常数最小。PHm也可不用画图而用公式计算：当酸碱催化的速度常数相等时的pH就是pHm。pHm=1/2pkW-1/2lg(k OH-/kH+)34 23:59:35 0 pH速度图速度图 lgk 最稳定最稳定pH，以，以pHm表示。表示。V型图。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图与V型相似。35 23:59:35 0 某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。37 C普鲁卡因普鲁卡因pH-速度图速度图 36 23:59:35 0 令令R COOR代表普鲁卡因游离碱，代表普鲁卡因游离碱，R COOR H+代代表质子型普鲁卡因，则水解反应式可写成：表质子型普鲁卡因，则水解反应式可写成：“S曲线”的含义 37 23:59:35 0 故动力学速度方程为：故动力学速度方程为：速度速度=kH+R COORH+H+k R COORH+kOH-R COORH+OH-+k OH-R COOROH-式中，式中，kH+，kOH-质子型普鲁卡因专属酸催化质子型普鲁卡因专属酸催化 和碱催化二级速度常数；和碱催化二级速度常数；k 质子型普鲁卡因一级速度常数；质子型普鲁卡因一级速度常数；k OH-普鲁卡因游离碱专属碱催化二级普鲁卡因游离碱专属碱催化二级 速度常数。速度常数。38 23:59:35 0 根据上述速度方程根据上述速度方程，在在pH2.5以下主要为以下主要为质子型普鲁卡因的专属酸催化质子型普鲁卡因的专属酸催化，而在而在pH5.58.5时时，是质子型的碱催化是质子型的碱催化。曲线曲线S型部分是由普鲁卡因去质型部分是由普鲁卡因去质子作用而形成游离碱的结果子作用而形成游离碱的结果。在在pH12以上是游离碱以上是游离碱的专属碱催化的专属碱催化。如果在如果在pH4，则上述动力方程可简化则上述动力方程可简化为为 速度速度=k R COORH+可按一级反应处理。在其它可按一级反应处理。在其它pH范围，若用缓冲液范围，若用缓冲液控制其控制其pH，也符合一级反应（伪一级反应）。这样，也符合一级反应（伪一级反应）。这样对整个曲线作出合理的解释。对整个曲线作出合理的解释。39 23:59:35 0 pHm的确定：pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解首先要解决的问题决的问题。实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下在较高温度下（恒温，例如（恒温，例如60）下进行加速实验）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。40 23:59:35 0 一般药物的氧化作用，也受一般药物的氧化作用，也受H+或或OH-的催化，这的催化，这是因为一些反应的氧化是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于还原电位依赖于pH值。醌值。醌与氢醌与氢醌.pH调节要同时考虑调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效稳定性、溶解度和疗效三个三个方面。方面。41 23:59:35 0 药物药物 最稳定最稳定pH 药物药物 最稳定最稳定pH 盐酸丁卡因盐酸丁卡因 盐酸可卡因盐酸可卡因 溴本辛溴本辛 溴化内胺太林溴化内胺太林 三磷酸腺苷三磷酸腺苷 对羟基