【摘要】非甾体抗炎药（NSAIDs）可以抑制肿瘤的发生、发展，其中一个机制是抑制环氧化酶－2（COX-2）的活性。COX-2在多种肿瘤组织中均高表达，从而促进肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。然而，COX-2抑制剂还存在着不依赖于COX-2的抗癌作用。在这篇综述中，我们将会详细阐述COX-2抑制剂不依赖于COX-2的分子靶点，并讨论这些靶点是怎样发挥抗癌作用的。【关键词】COX-2抑制剂；抗癌近年来，选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂的抗癌作用是备受关注的一个研究热点。自从塞来考昔于1998年，罗非考昔于1999年进入医药市场以来，超过3000项研究显示了这类药物的分子靶点和临床效益。然而，由于长期使用COX-2抑制剂会增加患心血管疾病的危险，使得这类药物正面临严峻考验。伐地考昔等多种C0X-2抑制剂被FDA勒令回收，目前研究主要集中在塞来考昔和罗非考昔上。大部分的体外试验显示塞来考昔和罗非考昔抑制肿瘤的浓度要比抑制COX-2的活性所需要的浓度高，这说明还存在着不依赖于COX-2的抗癌作用机制，而且在肿瘤的治疗中具有重要的作用。本文主要讨论COX-2抑制剂（主要是塞来考昔和罗非考昔）不依赖于COX-2的抗癌作用机制。一般来说，COX-2抑制剂的抗癌作用机制包括抑制细胞周期进程、诱导凋亡以及抑制血管新生和转移三部分。1抑制细胞周期进程细胞周期各期之间的转变受多种细胞周期蛋白、周期蛋白依赖激酶CDKs和细胞周期抑制蛋白的调控。塞来考昔能使多种肿瘤细胞发生G1期阻滞，同时伴随着周期蛋白A、B、D表达减少，细胞周期抑制蛋白p21和p27表达增加，CDK失活。这些改变，在一定程度上是不依赖于COX-2抑制剂的，因为塞来考昔抑制细胞增殖的浓度要高于抑制COX-2活性所需要的浓度；加入PGE2并不能抵消该效应，抑制COX-2的活性也不能模拟该效应。罗非考昔虽然抑制COX-2的效价比塞来考昔高，却不能始终如一的产生类似的效应。1.1塞来考昔抑制蛋白激酶B（PKB/Akt）或其上游的磷酸肌醇依赖激酶1（PDK-1）试管试验的结果表明PDK-1似乎是塞来考昔的一个直接靶点。塞来考昔利用其甲基结构，与ATP竞争结合PDK-1的ATP结合位点，从而抑制PDK-1［1］。有很多研究报导塞来考昔抑制PKB，然而到底是直接作用于PKB还是通过其他靶点如PDK-1的间接作用还不清楚。塞来考昔的类似物4-［5-(2，5-dimethylphenyl)-3(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl］benzenesulfonamide，虽然缺乏抑制COX-2的作用，也能抑制PKB、PDK-1活性［2］。因此，该作用很可能是不依赖于COX-2的。1.2塞来考昔抑制多...
