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新版GMP与98版，欧盟及美国GMP的比较 摘要： 2011年2月12日，我国发布了新版GMP，并于3月开始正式实施。本文试将新版GMP与98版GMP，及欧盟和美国的GMP进行横向比较，目的是更近一步的清晰我国新版GMP的各项内容的确实意义。 关键字：GMP cGMP 药事法规 正文： 药品生产质量管理规范原名为“Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs”,简称“Good Manufacturing Practice”,直译为“优良的生产实践”，缩写为GMP。GMP是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。实施GMP的目标是通过建立和执行高标准的，严格的质量管理体系及规章制度，将认为的差错控制在最低的限度，尽量防止和减少药品的污染机会。由于GMP的条款具有这样一个特点，即仅指明所要求达到的目标，并不罗列时限目标的具体办法，其实施过程必须与企业的生产实践相结合。也就是说，只要生产企业切实贯彻执行GMP，就能始终生产出符合一定质量的药品。 1998年6月11日，国家药品监督管理局成立，承受了卫生部移交的药政、药检职能和原国家医药管理局移交的药品生产流通监管职能。1999年6月18日，国家药品监督管理以第9号令颁布了《药品生产质量管理规范(1998年修订)》，也就是现在我们说的98版GMP。 2011年2月12日发布了新版的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，简称10版GMP。 10版GMP共14章、313条，相对于98年修订的药品GMP，篇幅大量增加。10版GMP的主要特点：一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。二是全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。如，新版药品GMP明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有的资质和应履行的职责。三是细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性。四是进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控等方面，增加了供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等制新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。提高了无菌制剂生产环境标准，增加了生产环境在线监测要求，提高无菌药品的质量保证水平。 10版GMP是对98版GMP的全面升级强化，根据我国10多年来的发展，适当的设计了符合国情的GMP认证体系。同时，新版药品GMP吸收国际先进经验，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。下面，我将把我国10版GMP与美国等目前执行的cGMP和欧盟GMP进行比较。 1、 质量管理 相似点：欧盟和10版中国GMP都建立了质量系统要求，包括了确立相应质量目标，应用从药品注册到整个药品生产工艺的安全，成效和质量控制。欧盟和10版中国GMP引入了相同的质量保证概念。美国GMP并没有建立质量系统的需求，但是通过对21CFR Parts210和211的解读能够体现质量系统概念。欧盟和中国新版GMP又再次重申了由ICH Q9引出的质量管理方法。相对陈旧的美国GMP21CFR没有涉及到这些最新概念。 差异点：10版中国GMP确立了实施质量目标最高管理层人员的责任，这一点来源于ICH Q10概念。 2、 组织机构和人员 相似点：人员需要根据其GMP中的职责，上岗前进行培训，培训需要有连续性，并且由具有资质的人员实施。培训计划应到位以保证培训能够定期进行，但美国GMP没有涉及培训计划。 差异点：在欧盟和10版中国GMP中明确了生产，质量主管和质量授权人的主要责任。然而，10版中国GMP同时明确了人员的最低资质要求：生产负责人（药学或相关专业），质量单元（药学或相关专业）和质量授权人（药学或相关专业本科学位）。美国GMP没有上述要求。欧盟GMP和10版中国GMP都特别关注了人员卫生，需要特别的培训内容。都要求进行直接接触产品的员工进行周期性体检（在10版中国GMP中规定至少每年一次）。此外，只有美国GMP需要对咨询师的资质有要求。资质记录（简历）需要保留。 3、 厂房和设施 相似点：欧盟，美国和中国新版GMP都要求厂房和设备的安置，设计，建筑材料，配置和维护需要与相应的操作相符合。布局图和设计必须专注于最小化产生错误风险并易于有效清洁和维护避免交叉污染。积累灰尘或者污物——即避免任何不利于产品质量的有害影响。这也同样适用于存储区域和辅助区域。 差异点：虽然他们在通则方面都相同，但是还是存在一些差异点，例如10版中国GMP在洁净区和非洁净区压差设计要至少保证最小10帕斯卡，对于隔离不同产品线避免混淆的要求也有不同之处，欧盟GMP规定“不同产品间不能靠近包装，除非有物理隔离”同样，美国GMP规定了“通过与其他药品生产操作的物理或者空间隔离预防混淆和交叉污染”。新版中国GMP没有对厂房设计需要按照工艺操作逻辑路线合理安排的要求，尽管这是可能带来交叉污染风险的因素之一。最后，美国GMP建立了对污水处理，垃圾和其他废物的处理要求。必须立即根据建立的卫生处理规程用安全和清洁的方式进行管理。 4、 设备 相似点：欧盟GMP，美国GMP和中国10版GMP都要求生产设备需要根据规范按照预期的目的合理设计，安置和维护，以避免错误和污染的风险。设备需要根据建立的规程清洁。设备维护和维修不能影响产品质量，设备需要按照已批准的SOP使用和清洁。 差异点：新版中国GMP在某些方面更加详尽。例如，细化了SOP发布和撤销；尽可能使用食品级润滑油；要有维护计划，详细的清洁方法，设备状态标识或校验标签。此外，新版中国GMP包括了对用水的质量的要求（至少使用饮用水）。这些方面都包含在了ICH Q7A（欧洲GMP第二部分）-原料药良好生产实践指南，但不包含在欧洲GMP第一部分或21CFR PARTS210和211。在其他方面，美国GMP描述了对计算机系统的常规控制以保证在主生产和控制记录或者其他记录上的变更只能由授权人建立。同时要求计算机系统数据的备份。此外，美国GMP包括了对在注射剂产品生产时进行的液体过滤操作中应当使用无纤脱落型过滤器的要求。 5、 原料和产品 相似点：必须有规程详细规定如何对原料进行接收，标识，储存，处理，取样，测试，批准或拒收。所有供应商必须经过确认。需要保留收到的原料发货记录。所有原料在使用前必须经过测试盒批准，隔离系统必须到位。所有容器必须标识。印刷包装材料需要正确存贮以避免交叉污染和混淆（欧盟和新版中国GMP要求印刷包装材料需要有专人保管），废弃的版本必须销毁和记录。仓库原料需要合理安置和周转。如果对产品质量部造成风险允许进行重加工和返工操作。但需要对这些工艺进行附加的控制并完整记录。召回程序需要根据预先确定的操作规程并出具合适的报告。未受质量影响的召回品可以重新包装，运送和密封。 差异点：1、美国GMP要求：药品装袋，盒装或者其他密闭容器后需要离地存贮，且有合适的空间易于清洁和检查。取样容器需要标识以便于一下信息能够确认：取样物料名称，批号，被取样处容器信息，取样时间，取样人姓名。已被取样的容器上需要注明已取样信息。至少对药品每种原料进行一次鉴别测试。包括若有特别鉴别实验，也需要对其实施。库存周期：已批准的原料，药品容器和密闭包装应根据先进先出的原则管理。2、10版中国GMP：进口原材料和辅料需要符合国家相关进口法规。需要对特殊原料的运输过程进行确认。库存管理的标准时：先进先出或先到期先出。合适的计算机仓库管理操作规程到位以避免混淆和错误发生，导致系统失效，当机或者其他意外发生。需要建立专门的文档，保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。废弃的原版实样需要召回和销毁。 6、 验证和确认 相似点：欧洲GMP（附件15）和新版中国GMP确认了通过不同的验证阶段（DQ,IQ,OQ,PQ）对设备，工艺和清洁方法验证以证明能够满足标准要求。验证需要根据预先批准的计划和文件。正式发布相关厂房，系统或设备的最终报告。两个法规都要求进行周期性工艺再验证。 差异点：新版中国GMP没有包括回顾性或并行性验证，但是定义了验证需要根据先前的风险评估，该步骤紧密的结合了美国FDA指南-工艺验证：主要原则和实践。新版中国GMP没有包括相关在欧洲GMP附录11和美国21CFR PART11中要求的计算机系统验证，例如电子签名和电子记录。对于这些方面，新版中国GMP仅仅是在关于数据安全性上的密码和备份拷贝有要求。在其他方面，美国GMP认为工艺验证也是对设备/系统/厂房的适应性的确认，并采取与欧洲GMP和新版中国GMP完全不同的方法：将工艺设计作为工艺验证的一个步骤。工艺设计专注于在产品开发和中试时获得的产品认知信息。其后的工艺验证步骤则与其他官方相同。 7、 文件管理 相似点：欧洲GMP和新版中国GMP在文件控制方面相同，因为他们认为文件时作为质量保证系统最根本的单元。两者都认同文件可以使电子源文件或者纸质文件并且文件需要根据需要发布和根据需要建立生效期后生效。两个当局都建立了生产和包装批记录的要求，包括对工艺，清洁，取样，测试，设备和仪器记录表的标准操作规程。这些操作的结果需要进行记录。文件副本应与原件相同。质量文件需要由质量管理部门批准（美国GMP没有这样要求）。 差异点：虽然在美国GMP通篇中一些部分涉及了文件实践的要求，但是并没有专列章节描述完整的要求。新版中国GMP鼓励使用自动化生产或测试设备打印记录和图表。其他一些新版中国GMP涉及到的方面如下：批记录由质量单元保存至少产品有效期1年以后（同样在欧盟GMP中也有涉及，欧盟GMP中规定必须长于5年），在包装操作中应包括预期收率（同样在美国GMP中也有要求），强制在SOP中引入变更历史章节，生产批记录应当在每页标识产品名称，规格和批号，文档应周期性审核（同样在欧盟GMP中也有要求）。 8、 生产管理 相似点：需要建立生产，包装，仓库和配送操作规程。需要对原料和设备进行检查并识别记录在批记录中。必须检查收率和核对物料平衡。预防污染和交叉污染都是三个当局在此章节关系的主要内容。需要在包装前后都进行清场检查。 差异点：美国GMP在标签操作上更加严格，特别是不允许在使用组版印制的标签即在一张印刷材料上印刷一种以上的标签，除非其尺寸，形状或颜色有明显区别。同时要对所有贴标操作进行检查，需要对印刷装置进行检测以确保其正确运行。 9、 质量控制和质量保证 相似点：质量控制关注于根据组织机构，文件系统和发放规程进行取样，质量标准和测试操作确保必要的相关测试已经执行；确保在物料和产品的质量符合前不能使用或出售放行。产品出售放行在新版中国GMP和欧盟GMP中定义为质量授权人的职责。质量控制独立于生产部门是确保质量控制能够正常运行的基本要求。欧盟和美国GMP对基于国家药典的分析方法不用验证但是需要进行确认。 差异点：新版中国GMP包括了实验室人员的最低资质要求，至少中专或高中学历。根据新版中国GMP，稳定性考察方案必须敖汉储藏条件（在中国药典中特别对长期稳定性研究条件作了定义：采用符合药品标识的储藏条件已代替ICH建议）。此外，根据美国GMP，没有对同类疗法药品和标注为“非美国标准效果”的致敏性物质进行稳定性检测的要求，但是成文的同类疗法药品稳定性评估必须到位。最后，信报中国法规包括了目前ICH Q9和Q10的概念，包括如下质量过程：变更控制，偏差，CAPA