项目名称：多能干细胞定向分化的表观遗传学调控网络首席科学家：沈晓骅清华大学起止年限：2012.1至2016.8依托部门：教育部一、关键科学问题及研究内容１、拟解决的关键科学问题干细胞分化和个体发育伴随着表观遗传状态、染色质结构和基因表达的改变。多能干细胞（包括ESCs和iPSCs）代表哺乳动物细胞的一种最初状态(groundstate)，被看作是了解分化过程的起点和关键。因此，对多能干细胞定向分化和其中的分子及表观遗传学调控的研究是生命科学和再生医学领域的核心。本项目要探索的最终科学问题是：表观遗传机理如何控制多能干细胞的定向分化？表观遗传机制逐步限制细胞分化和发育的潜能。多能性干细胞在分化过程中必须经历一系列表观遗传状态的改变和中间状态直至谱系确立。在此过程中，表观遗传图谱是如何建立的？换而言之，组织特异性的信号因子、转录因子和RNA分子是如何作用于表观遗传酶机器，引导其建立细胞类型特异性的表观遗传修饰图谱？一旦图谱建立，细胞特有的表观遗传修饰图谱是如何解读的？即细胞特有的表观遗传修饰图谱是如何决定基因表达和细胞谱系命运的？多能性干细胞受内、外信号的影响而选择不同命运。那么，多能干细胞在分化成不同组织类型的细胞过程中，表观遗传调控网络有何异同？另外，细胞培养并不能完全反映个体发育的规律。那么，同组织类型的细胞在体外分化和体内个体发育过程中的表观遗传调控网络有何异同？虽然小鼠是研究干细胞分化和哺乳动物发育极佳的模式动物，但是干细胞在再生医学中的应用需要对人类的组织细胞分化有很好的认识。那么，从进化角度来看，表观遗传调控网络在人和小鼠等物种间有何异同性？如何指导人类多能干细胞在体外高效定向分化为近似于体内发育的各种功能细胞，并促进它们的功能成熟及提高修复损伤器官的能力？寻找这些关键科学问题的答案，将加深对干细胞定向分化和生命个体发育调控规律的认识，为建立能应用于再生医学的定向分化技术体系奠定基础。２、主要研究内容围绕以上科学问题，我们以表观遗传学调控为中心，综合运用遗传学、分子生物学、生物化学、蛋白组学及基因组学等系统生物学技术，对体外和体内干细胞分化过程展开系统、深入的分析。首先，以多能干细胞向包括神经外胚层、心血管中胚层等体细胞和生殖细胞的分化为模型，在已建立的分化体系的基础上，利用报告基因分离出高纯度的各分化组织细胞系。在以上不同的分化过程中，构建以表观遗传因子为中心的分子调控网络，解析单细胞及...
