替米沙坦，化学名为4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，是临床上比较常用的治疗心血管系统药物，由德国勃林格殷格翰医药公司研发的长效降压药[1]。该药于1998年获美国FDA批准，1999年3月首先在美国上市，随后同月在德国获准上市[2-3]，2000年2月在英国上市，2002年在我国上市，商品名：Micardis（美卡素）[4]，主要用于轻中度高血压患者的治疗，该药物降压效果显著长久，副作用更低，受体选择性高，耐受性好[5]，临床上对心率无明显影响[6-7]。1合成路线2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑（1）是合成替米沙坦的关键中间体，其合成路线已有多篇文献报道，目前（1）的合成方法通常以3-甲基-4-氨基-苯甲酸甲酯为原料[7-15]，经过N-酰化[8-11]、硝化[8-10]、还原[10-14]、环合、水解、缩合生成2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，其中最常用的合成方法为：3-甲基-4-氨基-苯甲酸甲酯与正丁酰氯发生亲核反应，之后在浓硫酸和浓硝酸的作用下发生硝化反应，再经Pt/C催化加氢还原反应，把硝基还原成氨基，随后在冰乙酸为溶剂条件下回流成苯并咪唑环，然后再在甲醇、氢氧化钠体系中发生水解反应，水解产物再与甲基邻苯二胺发生亲核反应、提纯得成品（1）[8-11]，具体合成工艺路线如图1所示。第30卷第1期Vol．30No．1鄂州大学学报JournalofEzhouUniversity2023年1月Jan.2023doi:10.16732/j.cnki.jeu.2023.01.038替米沙坦关键中间体合成工艺优化魏岚，黄桂珍（闽西职业技术学院医学护理学院，福建龙岩364021）摘要:研究替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(1)的合成工艺，并进行了改进与优化。以丁亚氨酸乙酯盐酸盐（2）为起始原料，与4-氨基-3-甲基苯甲酸（3）反应生成4-丁眯基-3-甲基苯甲酸（4），4经次氯酸钠溶液处理环合，生成2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑（5），5与亚硫酰氯反应生成2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-酰氯（6），6与N-甲基邻苯二胺盐酸盐（7）发生亲核、环合反应最终得到替米沙坦关键中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(1)，目标产物1总收率72.14%，纯度99%。优化后工艺路线短，反应条件温和，适合工业化生产。关键词:替米沙坦；关键中间体；工艺优化；亲核；环合中图分类号：O69文献标识码：A文章编号：1008-9004（2023）01-0110-03图1成品（1）的合成路线收稿日期：2022－06－02作者简介：魏岚（1985-），女...
