２０２３年７月第４６卷第３期成都中医药大学学报Ｊｕｌｙ２０２３，Ｖｏｌ.４６，Ｎｏ.３ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｎｇｄｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴＣＭ实验研究钩吻生物碱衍生物的设计、合成和抗结直肠癌活性研究谢欣１，李想１，黄维１，韩波１，２▲，彭成１，２▲（１．成都中医药大学，四川成都６１１１３７；２．西南特色中药资源国家重点实验室，四川成都６１１１３７）【摘要】目的：围绕有毒中药钩吻生物碱抗肿瘤药效骨架，引入经典抗肿瘤药效基团，设计并合成新型钩吻生物碱衍生物，评价其对结直肠癌细胞株体内外抗肿瘤活性。方法：通过药效结构拼合的方法，以钩吻生物碱共同药效骨架Ｃ３⁃氧化吲哚螺环结构为出发点，引入抗肿瘤药效基团异噁唑片段，设计目标化合物；以含氧化吲哚骨架的ＭＢＨ碳酸酯和３⁃甲基⁃４⁃硝基⁃５⁃烯基异噁唑为原料，通过高度区域选择性１，６⁃环加成反应，制得新型钩吻生物碱衍生物———含有异噁唑基团的３⁃螺环戊烯⁃２⁃氧化吲哚；用ｃｅｌｌｃｏｕｎｔｉｎｇＫｉｔ⁃８（ＣＣＫ⁃８）法测定新型钩吻生物碱衍生物对多种人结直肠癌肿瘤细胞株的增殖抑制作用；用人结直肠癌细胞ＨＣＴ１１６采用皮下注射法构建小鼠肿瘤模型，观察不同浓度钩吻生物碱衍生物的体内抗肿瘤作用。结果：得到产率为８４％的目标钩吻生物碱衍生物（３），新化合物结构经１Ｈ⁃ＮＭＲ，１３Ｃ⁃ＮＭＲ和ＨＲＭＳ确证，为甲基⁃５′⁃氯⁃４⁃（４⁃异丙基苯基）⁃５⁃（３⁃甲基⁃４⁃硝基异噁唑⁃５⁃基）⁃２′⁃氧代⁃螺［环戊烷⁃１，３′⁃吲哚］⁃２⁃烯⁃２⁃羧酸酯；该新型钩吻生物碱衍生物能抑制ＬＳ１８０、ＨＴ⁃２９、ＤＬＤ⁃１、ＨＣＴ１１６、ＳＷ６２０、ＳＷ４８０和ＳＷ１１１６细胞增殖，其半数抑制浓度（ＩＣ５０）分别为０.６９，１.２６，２.２６，０.３８，３.２６，４.９８和２.５７ｍｇ／Ｌ，其中对ＨＣＴ１１６的抑制作用较阳性对照药物阿霉素更好；钩吻生物碱衍生物高、中、低剂量组腹腔注射给药均能抑制ＨＣＴ１１６模型小鼠肿瘤生长，其体内抗肿瘤生物活性呈剂量依赖。结论：该新型钩吻生物碱衍生物具有良好的抗结直肠癌活性，可作为抗肿瘤先导药物进行进一步研究，拓展创新中药途径。【关键词】钩吻生物碱；Ｃ３⁃氧化吲哚螺环化合物；结直肠癌；中药创新药物；抗肿瘤【中图分类号】Ｒ２８４.３；Ｒ２８５.５【文献标识码】Ａ【文章编号】１００４⁃０６６８（２０２３）０３⁃０００１⁃０６...
